Új hatóanyaggal célzottan a tbc-baktérium védekező mechanizmusa ellen

A tbc-t okozó baktérium jó kolonizációs képességének egyik oka az, hogy a patogén rendkívül hatékonyan tud védekezni az immunrendszerrel szemben. A Brown University kutatói által végzett vizsgálat során kifejlesztettek egy olyan új hatóanyagot, amely ezek közül a védekező mechanizmusok közül az egyiket működésképtelenné teszi.

hirdetés

A kutatók reményei szerint az új gyógyszer előmozdíthatja a tuberkulózis gyógyszeres kezelését.

„Figyelembe véve a Mycobacterium tuberculosis fokozódó gyógyszerrezisztenciáját, a tbc kezelését teljesen más szemszögből közelítettük meg” – magyarázza a kutatás vezetője. „Ahelyett, hogy a Mycobacterium tuberculosis-t közvetlenül elpusztító, hagyományos hatásmechanizmusú tbc-ellenes gyógyszerekre fókuszáltunk volna, arra törekedtünk, hogy olyan hatóanyagot fejlesszünk ki, ami a baktériumot védtelenné teszi az immunrendszerrel szemben. Sikeresen előállítottunk olyan vegyületeket, amelyek a laboratóriumban tenyésztett baktériumokat érzékennyé teszik az immunrendszer által termelt anyagokkal szemben.”

A kutatás összefoglalója az ACS Infectious Diseases című folyóiratban jelent meg.

A kutatócsoport stratégiájának alapja a M. tuberculosis-ban található, 20S proteaszóma nevű enzim gátlása volt. Ez az enzim gyakorlatilag egy molekuláris szemétgyűjtőként funkcionál, eltávolítja a károsodott proteineket a baktériumsejtből, főként azokat a fehérjéket, amiket az immunrendszer által a patogének ellen termelt nitrogén-oxid károsított. A20S proteaszóma ezáltal segíti a baktérium túlélését a gazdaszervezetben.

A proteaszóma gátlására a kutatók olyan reaktív vegyületeket terveztek, amelyek lemásolják az enzim szubsztrátjainak legfontosabb kémiai jellemzőit. A várakozások szerint a proteaszóma ugyanúgy kapcsolódni fog ezekhez a vegyületekhez, és ez által az enzim hatástalanná válik. A proteaszóma működése nélkül a nitrogén-oxid által károsított proteinek akkumulálódnak a baktériumsejtben és annak pusztulását okozzák.

Felmerült viszont egy jelentős probléma, amivel a kutatóknak meg kellett küzdeniük. A humán sejteknél nagyon hasonló a károsodott proteinek lebontásának mechanizmusa, viszont a tbc-elleni szelektív hatáshoz a kutatóknak tovább kellett fejleszteniük a molekulát.

A kutatók a Pseudomonas syringae baktérium által termelt sziringolin nevű vegyületet használták fel, amely növényi proteaszómát gátol az által, hogy annak szubsztrátjait másolja. Ezek a molekulák a humán proteaszómákat is gátolják és daganatellenes hatásuk is ígéretes. A kutatók a sziringolin tulajdonságait használták, hogy feltárják, hogyan kötődnek a humán proteaszómához és ismereteket szerezzenek a M. tuberculosis proteaszóma szubsztrátjairól, hogy szelektív inhibitorokat fejlesszenek ki.

A kutatók szintetizálták a megtervezett vegyületeket, amelyeket aztán az MIT munkatársai értékeltek, hogy milyen mértékben gátolják a humán és bakteriális proteaszómákat. A kutatócsoport azt találta, hogy a természetes sziringolinvegyület 160-szor volt specifikusabb az humán proteaszómára, míg a mesterséges sziringolin analóg 74-szer specifikusabb volt a bakteriális proteaszómára.

„Ezzel a megközelítéssel képesek voltunk a M. tuberculosis 20S proteaszómáját szelektíven gátló vegyületek előállítására” – mondta el a kutatás vezetője. „A legjobb esetben az általunk előállított mesterséges sziringolin 220-szorosára növelte a bakteriális enzim gátlását, és eközben a humán enzimre kifejtett hatást 99,6%-kal csökkentette.”

A következő lépésben azt vizsgálták, hogy az előállított vegyületek valóban növelik-e a baktérium érzékenységét a nitrogén-monoxiddal szemben. A várakozásoknak megfelelően azt találták, hogy a baktériumok nagyon érzékenyek lettek az immunrendszer által termelt anyagra.

A kutatók abban bíznak, hogy a munkájuk megalapozhatja új tbc-ellenes gyógyszerek kifejlesztését. „Mi ebben a kutatásban csak két módosítást végeztünk a sziringolinmolekulán, de sokkal több szerkezeti módosítás lehetséges, amelyekkel a molekula hatásossága és farmakológiai tulajdonságai javíthatóak” – teszi hozzá a kutatás vezetője.

Az új gyógyszeres kezelés akár a hagyományos antibiotikus kezeléssel párhuzamosan is alkalmazható lehet.

Szerző:

PHARMINDEX Online

Forrás:

Eurekalert