Új hatóanyagok és terápiás módszerek az emlőrák terápiájában

Ribociclib értékelése előrehaladott, HR-pozitív emlőrák első vonalbeli terápiájában

A ciklin-dependens kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátlása megakadályozhatja vagy késleltetheti az endokrin terápiával szembeni rezisztencia kialakulását előrehaladott, hormonreceptor pozitív és HER2-negatív emlőrákban. Egy randomizált, placebo-kontrollált fázis 3 vizsgálatban a kutatók a szelektív CDK4/6 inhibitor ribociclib hatásosságát és biztonságosságát értékelték letrozollal kombinációban 668 posztmenopauzális nőbetegnél, akik HR-pozitív, HER2-negatív, rekurrens vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és előzőleg nem részesültek szisztémás kezelésben.

A betegeket napi 600 mg ribociclib plusz letrozol (2,5 mg/nap) vagy placebo plusz letrozol kezelésre randomizálták. Az elsődleges végpont a vizsgálóorvos által értékelt progressziómentes túlélés volt. Másodlagos végpont volt a teljes túlélés, a teljes válaszarány és a biztonságosság. 2016 januárjában egy tervezett időközi analízisre került sor, miután 243 beteg állapota rosszabbodott vagy meghalt.

A progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a ribociclib csoportban, az utánkövetés medián időtartama 15,3 hónap volt. 18 hónap után a progressziómentes túlélési arány 63% volt a ribociclib csoportban és 42,2% a placebo csoportban. A teljes válaszarány 52,7%, illetve 37,1% volt. A leggyakoribb (a betegek több mint 10 százalékánál előforduló) 3-as és 4-es súlyossági fokú mellékhatás a neutropenia (59,3% a ribociclib csoportban vs. 0,9% placebo csoportban) és a leukopenia (21,0% vs. 0,6%) volt, a mellékhatások miatti kezelésmegszakítás aránya 7,5%, illetve 2,1% volt.

Az eredmények alátámasztják, hogy a ribociclib plusz letrozol kezelés szignifikánsan javította a progressziómentes túlélést, a mellékhatásokat pedig a myelosuppressio magasabb aránya okozta.

Új terápiás lehetőség a triplanegatív emlőrák kezelésében

A McGill University Health Centre kutatóintézetében végzett vizsgálat alátámasztja, hogy emlőrákos betegeknél a prolaktinreceptor szűrése javíthatja a betegség prognózisát és segíthet a szükségtelen és invazív beavatkozások elkerülésében.

Az 580 triplanegatív emlőrákban (TNBC) szenvedő nő adatait tartalmazó adatbázis elemzésének segítségével a kutatók azt találták, hogy a túlélés meghosszabbodott a prolaktinreceptort expresszáló betegeknél, és a prolaktin csökkentette a rákos sejtek agresszivitását. Ezt az által érte el, hogy gátolta a sejtek osztódásra való képességét, és így az új daganatok képződését. A kutatás eserménye a Scientific Reports folyóiratban jelent meg.

A triplanegatív emlőrák (TNBC) olyan daganattípus, amely ösztrogénreceptor-pozitív, progeszteronreceptor-negatív és HER2-negatív. A kutatás vezetője szerint „a TNBC az emlőrák legagresszívabb fajtája, amit nagyon nehéz kezelni. Míg általánosságban az emlőrákos betegek kezelési opciói és prognózisa sokat javult az elmúlt évtizedekben, ez sajnos nem mondható el a TNBC-betegekről – az ő esetükben a terápiás stratégiák korlátozottak, gyakran van szükség invazív kemoterápiára, és a prognózis is rossz”.

Ennek a legfőbb oka a TNBC-daganatok sokfélesége, amit a tudósok sem tudnak megmagyarázni. A kutatócsoport viszont most talán felfedezte a megoldást: a prolaktinreceptort expresszáló tumorok prognózisa sokkal kedvezőbb, viszont ha nincs jelen a prolaktinreceptor, akkor a daganat proliferitása sokkal nagyobb.

Az eredmények azt igazolják, hogy a prolaktinreceptor szűrésével kimutatható, hogy melyik beteg számára lehet kedvező hatású a prolaktin monoterápia vagy más szerekkel való kombinálása, és így új terápiás lehetőség nyílik a triplanegatív emlőrákos betegek számára.

Kedvezőek az agresszív emlőrák új kezelésének eredményei

Angliai kutatók új módszert fedeztek fel a legagresszívabb típusú emlőrák növekedésének lelassítására. Az oxfordi és a nottinhgami egyetem munkatársai a JQ1 nevű szer hatását vizsgálva azt találták, hogy az módosítja a tumorsejtek hypoxiára adott válaszát, ami különösen gyakori a nagyon nehezen kezelhető triplanegatív emlőtumorok esetében. A kutatás eredményei az Oncogene folyóiratban jelentek meg.

A JQ1 az oxigénhiányhoz adaptálódott tumorsejtek növekedésének gátlásával fejti ki daganatellenes hatását. A kutatás eredményei szerint a JQ1 lelassította a tumornövekedés sebességét és csökkentette a vaszkularizációt. A hatóanyagoknak ez a csoportja, a bromodomén és extraterminális inhibitorok (BETi) már korábban is szerepet kapott daganatok kezelésében, de ez a kutatás tárta fel a hypoxiában játszott szerepüket, ami agresszív emlőrákban szenvedő betegek kezelésében kulcsfontosságú lehet.

A hypoxia megnehezíti az emlőrák kezelését, mert a tumorsejtek alkalmazkodnak az oxigénhiányhoz, megváltoznak az anyagcsere folyamataik, ezáltal a standard terápiákkal szemben rezisztenciát alakítanak ki. Alacsony oxigénszint mellett a tumorsejtek specifikus géneket hoznak működésbe, amelyek fokozzák a daganat vaszkularizációját, hogy sűrűbb érhálózat révén biztosítsák a daganat megfelelő oxigén- és tápanyagellátást, ami a növekedéséhez szükséges. A kutatás vezetője szerint "a triplanegatív emlőrák kezelése nagy kihívás, de a terápiát meghiúsító hypoxia leküzdésével a JQ1 fontos szerepet kaphat az agresszív emlőrák kezelésében".

Triplanegatív emlőrák esetében a tumorsejteken nincs sem ösztrogén, sem progeszteron, sem Her2 receptor, így a daganat nem reagál a standard kezelésre (pl. tamoxifen vagy trasztuzumab). Az emlőrákok körülbelül 15 százaléka triplanegatív.

A vizsgálat leírja, hogyan működnek a BETi típusú szerek, köztük a JQ1, és hogyan lehet alkalmazni ezeket a gyógyszereket triplanegatív emlőrák kezelésében. A szervezet hypoxiára adott természetes válaszreakciójába való beavatkozással a daganat terjedése megállítható lehet, de ennek igazolására további vizsgálatok szükségesek.

A kutatás egyik vezető munkatársa szerint "az emlőráknak az oxigénhiányhoz való adaptálódási képessége az egyik olyan fő jellemzője, amely a rezisztencia kialakulásához hozzájárul. Ennek a folyamatnak a meggátlása fontos lépés lehet új terápiák kifejlesztésére tett kutatások során".

Fulvestrant és palbociclib hatása HER2-negatív, metasztatikus emlőrákban

A PALOMA-3 klinikai vizsgálatban a CDK4 és CDK6 inhibitor palbociclib és fulvestrant kombinációja jelentős javulást eredményezett a progressziómentes túlélés tekintetében metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél. Ebben a 17 országban, 144 vizsgálóhelyen végzett multicentrikus, kettős vak, randomizált, fázis 3 vizsgálatban olyan 18 év feletti, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nőbetegek vetek részt, akiknél a korábbi endokrin terápia ellenére a tumor progrediált. A betegeket a korábbi hormonális kezelésre való érzékenység, a menopauzális státusz és a viszcerális metasztázisok jelenléte alapján rétegezték.

A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták orális palbociclib (naponta 125 mg, 3 hétig) és 500 mg fulvestrant (im. injekció az 1. ciklus 1. és 5. napján) kezelésre vagy placebo és fulvestrant kezelésre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálóorvos által meghatározott progressziómentes túlélés volt. A klinikai paraméterek, kvantitatív hormonreceptor-expresszió és a tumor PIK3CA mutációs státusza alapján értékelték a terápiarezisztenciát is.

2013 októbere és 2014 augusztusa között 521 beteget randomizáltak, 347-et a fulvestrant plusz palbociclib karra, 174-et a fulvestrant plusz placebo karra. 2015 márciusáig 259 progressziómentes túlélést jegyeztek fel: 145 esetet a fulvestrant plusz palbociclib csoportban és 114-et a fulvestrant plusz placebo csoportban. a medián utánkövetési időtartam 8,9 hónap volt, a medián progressziómentes túlélésé 9,5 hónap a fulvestrant plusz palbociclib csoportban és 4,6 hónap a fulvestrant plusz placebo csoportban.

3-as és 4-es súlyossági fokú mellékhatások 251 (73 százalék), illetve 38 (22 százalék) betegnél fordultak elő. A leggyakoribb mellékhatás a neutropénia (65%, ill. 1%), az anaemia (3%, ill. 2%) és a leukopénia (28%, ill. 1%) volt. Súlyos mellékhatás a fulvestrant plusz palbociclib csoportban a betegek 13 százalékánál jelentkezett (44 beteg), a placebócsoportban pedig a betegek 17%-ánál (30 beteg). PIK3CA mutációt a betegek 33%-ánál mutattak ki a plazma-DNS-ből, ez az adat 395 beteg esetében állt rendelkezésre. Sem a PIK3CA mutációs státusz, sem a hormonreceptor-expresszió szintje nem befolyásolta számottevően a terápiás választ.

A fulvestrant és palbociclib kombináció alkalmazása jelentősen javította a progressziómentes túlélést, függetlenül a rezisztencia mértékétől, a hormonreceptor-expresszió szintjétől és a PIK3CA mutációs státusztól.