Aszpirin és rivaroxaban kombinálása stabil atherosclerotikus betegség kezelésében

A cardiovascularis megbetegedések – elsősorban az ischaemiás szívbetegség és a perifériás érbetegség – egyértelműen a mortalitás és morbiditás vezető okai közé tartoznak a nyugati társadalmakban.

hirdetés

 Az ismétlődő cardiovascularis események kockázatának mérséklése, a thromboticus epizódok megelőzése elsődleges ellátási feladat. A prevenció azonban a számos intervenciós lehetőség ellenére sem tekinthető megoldottnak.

A gyógyszeres profilaxis döntően az elsődleges vagy másodlagos véralvadási útvonalak különböző pontjait veszi célba, gátolva mind a thrombotikus, mind az embolisatiós folyamatokat. Az aszpirint, amely a COX-I és a COX-II enzim nem szelektív, irreverzibilis bénítója, több mint száz éve alkalmazzuk thrombocytagátló tulajdonsága miatt. A másodlagos prevencióban az aszpirin a placebóhoz képest 19%-kal csökkenti a súlyos cardiovascularis szövődmények, és 9%-kal mérsékli a cardiovascularis halálozás kockázatát. A Xa faktort közvetlenül gátló rivaroxabant rutinszerűen használjuk pitvarfibrillációban és venás thromboembolisatióban a thromboemboliás események megelőzésére. A nyilvánvaló szinergizmus alapján kézenfekvő lehetőségnek tűnik az aszpirin és a rivaroxaban egyidejű alkalmazása.

Kettős gátlás

A kettős antithrombotikus hatás koncepcióját a szinergizmus mellett az a megfontolás is alátámaszthatja, hogy amikor egy atherosclerotikus plakk rupturál, nemcsak aktiválja és aggregálja a thrombocytákat, hanem az epithelialis szöveti faktorok közvetítésével beindítja a thrombinképződést is. Kimutatták, hogy a thrombocytagátlóval kezelt betegeknél is folyamatos koagulációs aktivitás áll fenn, amelynek az oka a thrombin thrombocytaagonista hatása lehet. A thrombinképződés gátlásával tehát várhatóan a thrombocyták és a fibrinképződés is gátlás alá kerülnek.

A kettős gátlás terápiás megközelítését korábban az ATLAS ACS 2 – TIMI 51 vizsgálatban kutatták. Ebben 2,5 mg vagy 5 mg rivaroxabant vagy placebót adtak a thrombocytagátló kezelés (aszpirin vagy thienopyridin) mellett akut coronariaszindrómás betegeknek. Bebizonyosodott, hogy a napi 2×2,5 mg rivaroxaban hozzáadása a standard thrombocytagátláshoz szignifikánsan csökkenti a cardiovascularis halálozás, infarktus vagy stroke kombinált végpontjának kockázatát, a vérzésveszély növekedésének árán.

A COMPASS vizsgálat

A rivaroxaban és aszpirin együttadásának kutatása a COMPASS vizsgálattal folytatódott. Ebben a kettős vak, kontrollált vizsgálatban több mint 27 000 stabil atheroscerotikus érbeteget osztottak be véletlenszerűen három csoportba. Az egyes kezelési ágakon a betegek napi 2×2,5 mg rivaroxabant és egyszer 100 mg aszpirint vagy csak 2×5 mg rivaroxabant vagy csak 100 mg aszpirint kaptak. A fő betegbevonási kritérium a coronariákat és/vagy a perifériás arteriákat érintő atherosclerotikus betegség volt. A 65 év alattiaknál további kritérium volt az egynél több ér érintettsége, valamint legalább két további kockázati tényező fennállása a következők közül: dohányzás, diabetes mellitus, 60 ml/perc alatti becsült glomerularis filtrációs arány (eGFR), szívelégtelenség, egy hónapja vagy régebben elszenvedett nem lacunaris ischaemiás stroke az anamnézisben.

A magas vérzési kockázatú, a korábban vérzéses vagy lacunaris eredetű vagy egy hónapon belül stroke-ot elszenvedett, súlyosan szívelégtelen, 15 ml/perc-es eGFR-értéknél rosszabb vesefunkciójú, kettős thrombocytagátló kezelés alatt álló, antikoagulált vagy más antithrombotikus terápiában részesülő, továbbá az egyéb okok miatt rossz prognózisúnak ítélt betegeket a vizsgálatból kizárták.

Az elsődleges hatásossági végpont a cardiovascularis halál, stroke és infarktus kombinációja volt. A biztonságosságot a súlyos vagy fatális, a kritikus szervet érintő és tüneteket okozó, a műtéti területen bekövetkezett és ismételt operációt szükségessé tevő, illetve hospitalizációt vagy éjszakai benntartózkodást nem igénylő sürgősségi osztályon való megjelenést szükségessé tevő vérzések alapján ítélték meg.

A vizsgálatot 23 hónap után egy tervezett időközi elemzés alapján idő előtt befejezték a rivaroxaban–aszpirin kombináció egyértelmű előnye miatt. A kombinált kezelésben részesülőknél az elsődleges hatásossági végpont kockázata 24%-kal csökkent az aszpirin monoterápiával kezeltekhez képest. A vizsgálati ágon a major vérzések aránya 70%-kal emelkedett az aszpirinnal kezeltekhez viszonyítva. A rivaroxaban–aszpirin-ágon a teljes mortalitás is szignifikánsan alacsonyabb volt.

Alvizsgálatok

A COMPASS több alvizsgálata is értékes tanulságokat hozott.

Az egyik alvizsgálat során a kombinációs kezelés az elsődleges hatásossági végpontban perifériás érbetegekben is szignifikánsan kedvezőbbnek bizonyult. Ezen túlmenően a rivaroxaban–aszpirin-kezelés mellett a súlyos végtagi arteriás szövődmények kockázata 43%-kal, a vascularis okból végzett amputációké 58%-kal, az egyéb vascularis intervencióké pedig 24%-kal mérséklődött az aszpirin monoterápia megfelelő kockázataihoz képest.

Az alsó végtagi revascularisatión átesett betegeknél a végtagi arteriás szövődmények és az akut coronariaszindróma veszélye magasabb. E betegcsoport számára előnyös a rivaroxaban kombinálása aszpirinnel, amint azt a VOYAGER PAD vizsgálat korábban bizonyította.

A beszűkült veseműködésű betegek mind az ischaemiás események, mind a vérzések szempontjából kiemelten veszélyeztetettek: a szövődmények gyakorisága fordítottan arányos a GFR-rel. A COMPASS eredményei azonban azt mutatták, hogy a vesefunkciótól függetlenül kedvezőbbek a kimenetelek, ha az aszpirint kis dózisú rivaroxabannal adják együtt.

Coronariabetegségben és perifériás érbetegségben egyaránt gyakori komorbiditás a diabetes. Az aszpirin és a 2×2,5 mg rivaroxaban kombinációja az elsődleges végpontban és a teljes mortalitásban hasonló mértékű relatív kockázatcsökkenést eredményezett a cukorbetegek körében, mint a nem diabetesesek esetében. A cukorbetegek a magasabb kiindulási kockázat miatt abszolút értelemben többet profitálnak a kombinált kezelésből.

A coronaria bypass műtéten (CABG) átesett betegeknél számottevő kockázat a graft elégtelensége, ami növeli az infarktus és a halálozás kockázatát. A COMPASS vizsgálat prospektív elemzése azt mutatta, hogy a kombinált kezelésben részesülők körében a graft átjárhatósága nem tért el szignifikánsan a kontrollcsoportétól. A 414 napos átlagos követési idő során trendszerűen kedvezőbbnek bizonyult az aszpirin–rivaroxaban együttadása a monoterápiánál.

A szívelégtelenségben szenvedők többsége egyúttal coronariabeteg is, és a myocardialis ischaemia értelemszerűen tovább rontja a pumpafunkciót és fokozza a szív-ér rendszeri események veszélyét. A kombinációs terápia relatív előnye az aszpirinkezeléshez képest a cardiovascularis események megelőzése tekintetében nem szignifikánsan nagyobb volt a szívelégtelenségben is szenvedők esetében, mint a kontroll ágon. Emellett – ismét a fokozott kezdeti rizikó miatt – az abszolút előny számszerűen a komorbid betegek esetében volt nagyobb. A vérzési kockázat emelkedése a szívelégtelen betegek esetében nem tért el szignifikánsan a szívelégtelenségben nem szenvedőkétől.

A való élet betegei

Az Európai Kardiológiai Társaság legfrissebb irányelve krónikus coronaria szindrómában, illetve akut coronariaszindróma után a másodlagos megelőzésre helyezi a hangsúlyt. Az irányelv jelenleg az alacsony dózisú rivaroxaban és aszpirin kombinálását javasolja a nagy vagy mérsékelt ischaemiás kockázatú betegek hosszú távú szekunder prevenciójára, amennyiben nem áll fenn jelentős vérzési rizikó.

A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokat követően gyakorta felmerülő kérdés az eredmények alkalmazhatósága a való élet betegeire. A COMPASS vizsgálat szigorú betegbeválasztási kritériumainak egy retrospektív kutatás – a FAST-MI 2005/2010/2015 vizsgálat – szerint a korábbi infarktus után egy évvel, vagyis amikor a kettős thrombocytagátlás javallata megszűnik, a betegek 44%-a felel meg. Ugyanakkor azon betegek mortalitása, akiket nem válogathattak volna be a COMPASS-ba, majdnem kétszer magasabb (8,5% vs. 4,5%), mint a randomizált vizsgálat alanyaihoz hasonló betegeké. Ez arra enged következtetni, hogy a való élet betegei számára a kombinációs kezelés előnye még nagyobb lehet, mint azt a COMPASS alapján becsülték.

Ezen túlmenően, mivel a FAST-MI tanulmányból kizárták mindazokat, akiknél az elmúlt 12 hónapban valamilyen vérzéses szövődmény fordult elő, kézenfekvőnek tűnik, hogy a vérzésveszély megfelelő becslési eljárásaival a kizárandó betegek köre pontosítható, és így a kombinációs kezelés klinikai előnye tovább növelhető.

Figyelemre méltó, hogy bár a COMPASS vizsgálatban a rivaroxaban–aszpirin kombináció mellett elért nettó klinikai előny a vérzéses rizikó emelkedésével járt, a kezelési csoportok között nem volt szignifikáns eltérés az intracranialis vagy a fatális vérzések kockázatában. A legtöbb major vérzés gastrointestinalis eredetű volt.

A fokozott vérzésveszély miatt egyes klinikai helyzetekben megfontolható lehet az antikoagulációs hatás felfüggesztése. A rivaroxaban hatásának megszüntetése korábban csak a négy faktort tartalmazó prothrombinkomplex koncentrátummal volt lehetséges, de az Egyesült Államokban és Európában már engedélyt kapott az andexanet alfa, az új típusú antikoagulánsok specifikus antidotuma. Ugyanakkor az antikoaguláció felfüggesztése növeli a thrombosisveszélyt, ezért alkalmazásukat alapos, egyénre szabott mérlegelésnek kell megelőznie.

 

Forrás: Parascandolo E, Eisen A. Aspirin and low dose rivaroxaban - the dual pathway concept in patients with stable atherosclerotic disease: a comprehensive review. Expert Rev Cardiovasc Ther 2020; Sep 5: 1–9.

Szerző:

PHARMINDEX Online