Daganattal összefüggő vénás thromboembolia kezelése: a SELECT-D vizsgálat 12 hónapos kimenetele

Két újabb, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat eredményei alapján az onkológiai betegek VTE-kezelésében, illetve prevenciójában alkalmazott LMWH alternatívájaként kezdenek előtérbe kerülni a direkt oralis antikoagulánsok (DOAC): a Hokusai VTE vizsgálatban a kezdeti, legalább 5 napos dalteparin-kezelést edoxaban-terápia követte, a kontrollcsoport pedig dalteparin monoterápia volt, a SELECT-D vizsgálatban pedig a betegek 6 hónapig rivaroxabant vagy dalteparint kaptak.

A Hokusai VTE vizsgálatban az elsődleges végpont az összesített VTE- és major vérzés gyakoriság volt a randomizációt követő 12 hónap végén. Az edoxaban nem volt kevésbé hatásos, mint a dalteparin. 12 hónap elteltével az ismétlődő VTE gyakorisága a dalteparin karon magasabb volt, a major vérzéseké pedig szignifikánsan alacsonyabb volt dalteparin-kezelés mellett. A major vérzéses esetek többsége gasztrointesztinális daganatban szenvedő betegeknél fordult elő.

A SELECT-D vizsgálatban a rivaroxaban karon 6 hónapos kezelés után alacsonyabb volt az ismétlődő VTE gyakorisága. A major vérzések gyakorisága hasonló volt a két csoportban, de a rivaroxabannal kezelt betegeknél több volt a klinikailag jelentős nem major vérzés (CRNMB).

Daganatos betegeknél az akut VTE kezelésére alkalmazott véralvadásgátló kezelés időtartama megválaszolatlan kérdés a klinikai gyakorlatban. Az irányelvek a kezelés folytatását javasolják VTE-ismétlődés vagy progresszió kockázati tényezőinek fennállása esetén, például metasztázisok vagy folyamatos kemoterápia esetén. A kezelés időtartama ezért a randomizált vizsgálatokban alkalmazott kezelési időtartamon alapult, ami általában 6 hónap volt.

Arra vonatkozóan is vannak adatok, hogy reziduális mélyvénás thrombosis (RDVT) kompressziós ultrahanggal (CUS) igazolt hiánya az ismétlődő VTE alacsonyabb kockázatát jelzi. A fentiek alapján a SELECT-D vizsgálatban bevezettek egy második randomizációt, amelynek a célja ennek a lényeges pontnak a felderítése volt. Az első randomizáció után körülbelül 5,5 hónappal RDVT-ben szenvedő vagy a magas VTE-kockázatú betegeket rivaroxaban vagy placebo kezelésre randomizálták. Az RDVT nélküli betegeknél 6 hónap után leállították az antikoaguláns terápiát.

A randomizáció után körülbelül 5,5 hónappal a DVT-ben szenvedő betegeknél kompressziós ultrahang vizsgálatot végeztek. Ha a CUS igazolta az RDVT jelenlétét, vagy ha a betegnél PE alakult ki, akkor a második randomizáció során vagy további 6 hónapos rivaroxaban-kezelésre (napi 20 mg) vagy placebo kezelésre kerülhetett. A második randomizációhoz a betegnek korábban 6 hónapig kellett antikoaguláns kezelést kapnia, nem lehetett ismétlődő VTE-ja, az ECOG pontszámának pedig 2 felett kellett lennie, valamint megfelelő hematológiai paraméterekkel, illetve máj- és vesefunkcióval kellett rendelkeznie. Az első randomizációba belépő minden beteget 3 havonta értékelték a 24. hónapig. A második randomizációba belépő betegeknél az előre definiált elsődleges kimenetel az első randomizációt követő 12 hónap után előforduló VTE-ismétlődés volt. Az előre definiált másodlagos kimenetelek a major vérzés, a CRNMB, a teljes túlélés és az ismétlődő VTE voltak.

2013. szeptember 6. és 2016. december 22. között a SELECT-D vizsgálatba 406 beteget randomizáltak, akik közül 214 volt férfi (53%). A vizsgálati alanyok átlag életkora 67 év volt (22-87 év közötti tartomány), 234-üknél (58%) volt jelen metasztázis és 211 betegnél (52%) fordult elő PE. A második randomizáció lezárása előtt a vizsgálatba összesen 371 beteget randomizáltak, ezek közül 94 beteg (25%) meghalt, 33 (9%) idő előtt kilépett a vizsgálatból, 10 betegnél (3%) a belépéskor DVT állt fenn, de az RDVT-t nem vizsgálták, 35 betegnél (9%) vizsgálták, de RDVT-re negatívak voltak, így a második randomizációhoz a fennmaradó 199 beteget (54%) vették figyelembe. Ezen betegek közül 63-at kizártak, mivel nem feleltek meg a bevonási kritériumoknak, azaz 136 beteg maradt a második randomizációhoz. Közülük 44 beteg visszautasította a részvételt, 4 betegnél (9%) DVT alakult ki, 29 betegnél (66%) PE lépett fel, 11-nél (35%) pedig szimptomatikus PE. A randomizáció utáni 6 és 12 hónap között ebben a betegcsoportban 2 VTE és 6 halálozás fordult elő.

A második randomizációba bevont 92 beteg közül 58 beteg (63%) fejezte be az újabb 6 hónapos kezelést, hat beteg (7%) el sem kezdte a vizsgálati kezelést, 28 beteg (30%) pedig idő előtt abbahagyta a vizsgálati terápiát. A második randomizáció után 6 hónapon belül a placebo karon hat betegnél, a rivaroxaban karon pedig két betegnél fordult elő ismétlődő VTE, így az ismétlődő VTE Kaplan-Meier szerinti becslése a placebo karon 14%, a rivaroxaban karon 4% volt. A VTE-ismétlődés incidenciája 3,0% volt (6/237) a placebo karon és 0,8% (2/246) a rivaroxaban karon. Az első és második kezelési karok között a VTE-ismétlődés tekintetében nem volt szignifikáns interakció, vagyis a kezdeti antikoagulációra történt besorolás nem befolyásolta a VTE-ismétlődés kimeneteleit a második randomizációban részt vevő betegeknél.

A második randomizáció után 1, illetve 6 hónappal a rivaroxaban karon két betegnél, egy tüdőrákos és egy vastagbélrákban szenvedő betegnél fordult elő major vérzés (mindkettő a felső gasztrointesztinális traktusban), azaz a major vérzések gyakorisága 5% volt. Haláleset egyik esetben sem következett be. A placebo karon a major vérzések gyakorisága 0% volt. A rivaroxaban karon további két betegnél fordult elő CRNMB (gyakoriság 4%).

A második randomizációban részt vevő 92 beteg közül 11 beteg a második randomizáció után 6 hónapon belül halálozott el a daganatos betegség következtében (5 a placebo karon, 6 a rivaroxaban karon). A rivaroxaban karon a teljes túlélés gyakorisága 89%, a placebo karon pedig 87% volt a második randomizáció utáni 6 hónapra vonatkozóan. A 35 RDVT-negatív beteg egyikénél sem fordult elő ismétlődő VTE a vizsgálatba való belépés utáni 6. és 12. hónap között. Ebben az időszakban 4 beteg halálozott el.

A hathónapos időtartamon túl az irányelvek azt ajánlják, hogy az antikoagulációt az aktív daganatban szenvedő betegeknél, például kemoterápiában részesülőknél meg kell fontolni. A SELECT-D vizsgálat második randomizációjában részt vevő betegeknél a placebo karon magasabb volt az ismétlődő VTE gyakorisága, mint a rivaroxaban karon, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, ami valószínűleg a kis mintaméretnek tudható be. Az első és második randomizációban is részt vevő betegeknél a rivaroxaban karon hasonló volt a major vérzések gyakorisága az első és a második hat hónap között. A CRNMB-k több mint háromszoros csökkenése arra utal, hogy a második hat hónapos periódusba belépő betegeknél alacsonyabb volt a vérzési kockázat és jobb volt a betegek általános állapota.

A Hokusai VTE Cancer (n=1050) és a SELECT-D vizsgálat (n=406) hatására bizonyos daganatos betegek körében elterjedt a DOAC-ok alkalmazása VTE kezelésében. A vizsgálatok 12 hónapos kimenetelei nem hasonlíthatóak össze közvetlenül, de a 12 hónapos VTE-ismétlődés a DOAC-cal kezelt betegeknél hasonló volt: a Hokusai VTE Cancer edoxaban csoportjában 7,9% volt az ismétlődő VTE gyakorisága, a SELECT-D rivaroxaban csoportjában pedig 10%. A major vérzések gyakorisága 6,9% volt az edoxaban csoportban és 5% a rivaroxaban csoportban.

A véralvadásgátló kezelés időben heterogén jellegét is figyelembe kell venni: a SELECT-D vizsgálatban 46 beteget 6 hónapos placebo kezelésre randomizáltak, 16 beteg pedig úgy döntött, hogy nem folytatja az antikoaguláns terápiát, ami magyarázattal szolgálhat a kissé magasabb VTE-ismétlődés gyakoriságra és alacsonyabb vérzési gyakoriságra. A SELECT-D vizsgálat olyan számszerű értékeket szolgáltatott az ismétlődő VTE kockázatra és a major vérzés, illetve CRNMB kockázatra vonatkozóan 6 hónapnál hosszabb véralvadásgátló kezelés során, ami a klinikai döntéshozatalban jelentős segítséget nyújthat az orvosoknak.

Forrás: Marshall, Levine, Hill, Danielle Hale, Thirlwall, Wilkie, French, Kakkar, Lokare, Maraveyas, Chapman, Arif, Petrou, Maredza, Hobbs, Dunn, Young. Treatment of cancer‐associated venous thromboembolism: 12‐month outcomes of the placebo versus rivaroxaban randomization of the SELECT‐D Trial (SELECT‐D: 12m). J Thromb Haemost 2020 Jan 29;00:1–11. https://doi.org/10.1111/jth.14752. [Online ahead of print]