Nem ajánlott adagú direkt oralis antikoagulánst kapó, pitvarfibrillációban szenvedő betegek mortalitása
A DOAC-ok alkalmazása világszerte terjedőben van, különösen a nyugati országokban. A világ szinte összes országában rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, de az alkalmazásukra vonatkozó hatósági iránymutatások eltérőek, mivel ezek figyelembe veszik a betegek kiindulási jellemzőit, különös tekintettel a veseműködésre és/vagy alacsony testtömegre, az életkort, a vérzési kockázatot és gyógyszer-kölcsönhatásokat.
Ezek az országspecifikus irányelvek az egyes hatóanyagok esetében is eltérnek, és így a helyes adagolás bizonyos mértékig kérdéses lehet, illetve nem megfelelő – túl alacsony vagy túl magas – adag felírásához vezethet.
Kutatók ezért elvégeztek egy olyan elemzést, amelynek az egyik célja a DOAC-ok felírásának jellemzése volt az adagolás vonatkozásában, a másik célja pedig a hatóságok és irányelvek által javasolt adagolás és az ajánlott adagtól való eltérés hatásának értékelése kétéves utánkövetés során. Az elemzés ezen kívül azonosította a GARFIELD-AF vizsgálatban részt vevő újonnan diagnosztizált PF-betegek aluldozírozásának kockázati tényezőit.
Az elemzésből kizárták azokat a betegeket, akiknél nem volt ismert a DOAC-kezelés kezdő időpontja, nem volt ismert a veseelégtelenség stádiuma vagy nem állt rendelkezésre az adaggal kapcsolatos információ, így összesen 10 426 beteg került be a vizsgált populációba, akik közül 4491 beteg (43,1%) rivaroxabant, 3290 beteg (31,6%) apixabant, 2359 beteg (22,6%) dabigatrant és 286 beteg (2,7%) edoxabant kapott. A betegek többsége (7603 fő, 72,9%) az ajánlott adagot kapta, 2423 beteg volt aluldozírozott (23,2%) és 400 beteg (3,8%) volt túldozírozott. Az ajánlottól eltérő adagot kapó betegek nagyobb valószínűséggel voltak nők, idősek, magasabb volt CHA2DS2-VASc és GARFIELD-AF pontszámuk a mortalitás, stroke/SE kockázat és vérzési kockázat tekintetében, illetve hajlamosabbak voltak az alkoholfogyasztás és a dohányzás mellőzésére.
Az ajánlottól eltérő adagolás gyakorisága a CHA2DS2-VASc pontszám emelkedésével növekvő tendenciát mutatott, ami arra utal, hogy a legmagasabb kockázatú betegeknél nagyobb volt a valószínűsége a helytelen dózisú DOAC felírásának. Az aluldozírozott betegek nagyobb valószínűséggel voltak ázsiaiak, alacsonyabb testtömegűek, demenciában szenvedők, paroxysmalis PF-ben szenvedők, illetve kardiológus szakorvos által gondozottak. A túldozírozott betegek nagyobb valószínűséggel szenvedtek közepes-súlyos veseelégtelenségben (67,5%), valamint magasabb HAS-BLED pontszámúak voltak, mint a másik két alcsoport betegei.
Az ajánlás szerinti adagolás 70,1% és 81,9% között volt a rivaroxaban, a dabigatran és az apixaban esetében, de sokkal alacsonyabb (40,6%) volt az edoxaban esetében, amelyet csak 286 betegnek írtak fel (főként Japánban). Az aluldozírozás 15,8%-28,7% közötti arányban érintette a rivaroxabant, dabigatrant és apixabant szedő betegeket, míg edoxaban esetében ez az arány sokkal magasabb (55,9%) volt. A túldozírozás gyakorisága alacsony volt, a dabigatran esetében tapasztalt 1,3%-tól a rivaroxaban melletti 6,5%-ig terjedt. A túldozírozott betegek 67,5%-ának volt közepes-súlyos veseelégtelensége, míg az ajánlott dózist szedők körében ez az arány 8,6% volt, az aluldozírozottaknál pedig 7,1%.
Az ajánlottól eltérő, alacsony dózissal kapcsolatos receptek gyakorisága világszerte széles skálán mozgott. A legtöbb európai országban, az Egyesült Államokban, Kanadában, Argentínában, Ausztráliában és Dél-Afrikában 20% alatt volt, Franciaországban, Németországban, Spanyolországban és Egyiptomban 20% és 30% között, Brazíliában, Chilében, Thaiföldön, Dél-Koreában és Japánban 30% és 40% között, Mexikóban, a Közel-Keleten, Indiában és Kínában pedig 40% felett.
Az ajánlottól eltérő adagot szedő betegeknél több esemény fordult elő, mint az ajánlott dózist szedőknél. A bármely okból bekövetkezett halálozás és stroke/SE gyakorisága magasabb volt az ajánlottól eltérő adagolás esetén, mind az alul-, mind a felüldozírozott betegeknél. A vérzések gyakorisága aluldozírozott betegeknél alacsonyabb, a túldozírozottaknál magasabb volt. A major vérzés kockázata az aluldozírozott betegeknél alacsonyabb volt, mint a helyes dózist kapóknál (HR: 0,50, CI 95%: 0,28-0,88). A bármely okból bekövetkezett halálozás nagyobb gyakorisága mögött az aluldozírozott betegeknél főként a kardiovaszkuláris eredetű halálesetek (kongesztív szívelégtelenség, myocardialis infarktus) nagyobb száma állt.
Az elemzés fő tanulsága, hogy az esetek többségében a DOAC-ok adagolása megfelelő volt, de az aluldozírozás viszonylag gyakori – 25% körüli. Az ajánlottól eltérő adagolás alkalmazása hatással volt a kimenetelekre. Összességében az ajánlottól eltérő adagolás, illetve az aluldozírozás a bármely okból bekövetkezett mortalitás magasabb kockázatával függött össze, de a stroke/SE kockázata nem nőtt szignifikánsan. Ahogyan várható volt, aluldozírozás esetén a vérzés kockázata szignifikánsan alacsonyabban alakult. Túldozírozás esetén a bármely okból bekövetkezett halálozás, stroke/SE és a vérzések kockázata nem szignifikánsan nőtt. Az ajánlott adagolás követése a gyógyszerkészítménytől is függött: a korábban forgalomba került hatóanyagok – dabigatran és rivaroxaban – esetében gyakoribb volt az alkalmazási előírásban található adagok felírása, míg az alacsonyabb adagok felírása gyakrabban fordult elő az apixaban és az edoxaban esetében (utóbbinál 50% feletti arányban).
Nem okozott meglepetést, hogy az életkor, testtömeg, közepes-súlyos veseelégtelenség határozott előrejelzője volt az aluldozírozásnak, mivel az adagolási ajánlások főként ezen a három tényezőn alapulnak. Ezen kívül nőknél, nem kaukázusi etnikumúaknál, akut koszorúér-szindrómában szenvedőknél, érbetegségnél, korábbi stroke esetén, együttes vérlemezkegátló kezelésnél, diabéteszes betegeknél volt magasabb az aluldozírozás kockázata.
A GARFIELD-AF regiszterben a DOAC-ot szedő betegek többsége az országspecifikus ajánlásoknak megfelelő dózist kapta. Az ajánlottól eltérő adagok alkalmazása gyakori volt, és kedvezőtlenebb kimenetellel, konkrétan a bármely okból bekövetkezett halálozás – főként kardiovaszkuláris mortalitás – magasabb kockázatával járt, de nem volt összefüggésben a stroke/SE és/vagy major vérzés szignifikánsan magasabb kockázatával. Az ajánlottnál magasabb adagokkal történő kezelés viszonylag ritka volt, és ebben a betegcsoportban 67,5% volt a közepes-súlyos veseelégtelenségben szenvedők aránya (szemben az ajánlott adagot kapóknál észlelt 8,6%-kal, illetve az aluldozírozott betegeknél észlelt 7,1%-kal). A legmagasabb kockázatú betegeknél nagyobb volt a valószínűsége annak, hogy az ajánlottól eltérő adagú DOAC-ot kapnak.
Forrás: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109720361052?via%3Dihub