Paradigmaváltás: a thromboemboliás események prevenciójától a pitvarfibrillációban szenvedő betegek jobb túléléséig
A PF-ben szenvedő betegeknél a mortalitás kétszer akkora, mint nem PF-betegeknél, és a szívelégtelenség, demencia, kognitív zavarok, valamint a hospitalizáció kockázata is magasabb ebben a betegcsoportban.
PF fennállása esetén ötszörösére emelkedik a stroke kockázata: körülbelül háromból egy ischaemiás stroke PF-val van összefüggésben. A PF-val összefüggő stroke mortalitása magasabb, a túlélőkre nagyobb mértékű rokkantság jellemző, és az ismétlődő stroke is gyakoribb, mint más típusok esetén, ezért PF-betegeknél létfontosságú a megfelelő antithromboticus terápiával elért primer és szekunder stroke prevenció.
Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) irányelvei a thromboemboliás kockázat értékelésére a CHA2DS2-VASc pontszámot javasolják. Az irányelvek szerint férfiaknál 1-nél magasabb, nőknél 2-nél magasabb pontszám esetén ajánlott az antikoaguláns kezelés. A vérlemezkegátló kezelés már nem szerepel az ajánlott terápiák sorában.
Számos kutatás igazolta, hogy a PF-betegek thromboemboliás szövődményeinek prevenciójára alkalmazott vérlemezkegátló hatóanyagok hatásossága korlátozott. Egy metaanalízis szerint a warfarin módosított dózisa 64%-kal csökkentette a stroke kockázatát, a bármely eredetű halálozásét pedig 26%-kal, míg a vérlemezkegátló szerek a stroke kockázatot csak 22%-kal csökkentették. A vérlemezkegátló szerek marginális hatásossága stroke prevencióban különösen idős PF betegeknél szembetűnő.
A direkt oralis antikoagulánsokkal (DOAC) végzett kezelés szuperior az aszpirin-terápiához képest. Az AVERROES vizsgálat eredményei alátámasztották, hogy az apixaban aszpirinnel összehasonlítva 55%-kal csökkentette a stroke és a szisztémás embolizáció kockázatát. A kutatók az alacsonyabb mortalitás irányába mutató trendet is igazolták, amit a major vérzések vagy az intracranialis vérzés kockázatának szignifikáns növekedése nélkül sikerült elérni. Ez a kedvező hatás nagyon idős betegeknél még kifejezettebb volt. A meggyőző adatok ellenére sok PF-beteg nem kap antikoaguláns kezelést.
Az antikoaguláns kezelést kapó betegeknél is jellemző a nem megfelelő terápia: a KVA-t (K-vitamin antagonista) szedő betegek 40-50%-ánál elégtelen a véralvadásgátlás, ami rosszabb kimenetelt (stroke, vérzés, mortalitás) és magasabb költségeket eredményez (így pl. morbiditás, rokkantság). Ezen kívül a KVA-k hátrányai a vérzési kockázatok miatti aggályokkal kombinálva az antikoagulánsok elégtelen alkalmazását eredményezték, ami a stroke kockázatának növekedéséhez vezetett. Bár a DOAC-ok alkalmazásával a KVA-k legtöbb hátránya kiküszöbölhető, a betegek jelentős hányada továbbra sem kap antithromboticus kezelést, vagy csak vérlemezkegátló készítményt kap. Emellett a DOAC-ok nem megfelelő adagban történő alkalmazása – különösen a helytelen dóziscsökkentés – a stroke elleni védelem csökkenését eredményezte. Bár ez a jelenség minden DOAC esetében előfordul, az aluldozírozás gyakorisága eltér az egyes hatóanyagoknál.
Az irányelvek határozottan ajánlják a stroke kockázat értékelését annak érdekében, hogy a magas thromboemboliás kockázatú betegek azonosíthatóak legyenek, illetve megállapítható legyen, hogy mely betegek számára jár a legnagyobb előnnyel az antikoaguláns kezelés. Az irányelvek ugyanakkor a véralvadásgátló kezeléssel járó vérzési kockázat értékelését is javasolják.
Az antikoaguláns kezelés elterjedtebb alkalmazása érdekében a 2016-os európai irányelvek továbbra is a CHA2DS2-VASc pontszámot javasolják a stroke kockázat értékelésére, de a vérzési kockázat tekintetében nem javasolják egyik specifikus skálát sem, ehelyett azoknak a betegségeknek az azonosítását hangsúlyozzák, amelyek fokozhatják a vérzések kockázatát. A 2020-as ESC irányelvek célja változatlan, azzal a különbséggel, hogy kifejezetten ajánlják a HAS-BLED pontszám alkalmazását, viszont ez önmagában nem lehet terápiás döntéshozatal alapja. A betegek megkérdezésekor a válaszadók ugyancsak a nagyobb vérzési kockázatot preferálták egy stroke következményeivel szemben.
A stroke és a vérzés kockázatának értékelésére új megközelítésre van szükség, mivel a stroke és a major vérzés kockázatát egyenlőnek tekinteni hibás elképzelés. Valójában PF-betegeknél a kardioemboliás stroke szignifikáns morbiditással és mortalitással van összefüggésben, több kutatás is igazolta, hogy PF-betegeknél egy stroke után 1 évvel a mortalitás eléri a 30-50%-ot, az éves ismétlődési gyakoriság pedig 19%. A RELY vizsgálatban a 110 mg vagy 150 mg dabigatrant szedő betegek 65,3%-ánál, a warfarint szedő betegek 63,7%-ánál fordult elő halálos kimenetelű vagy rokkantságot okozó stroke. Az ARISTOTLE vizsgálatban ez az arány az apixaban-csoportban 42,0% volt, a warfarin-csoportban pedig 47,0%. A ROCKET-AF vizsgálatban a rivaroxabant szedő stroke-betegek 25,5%-ánál, a warfarint szedő betegeknek pedig 30,1%-ánál fordult elő halálos kimenetelű stroke. Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban ez az arány 26,6% volt az edoxaban-csoportban, és 28,2% a warfarin-csoportban.
A DOAC-okkal végzett fázis 3 klinikai vizsgálatok adatai másrészt azt támasztják alá, hogy bár a major vérzések éves gyakorisága 3,09% és 3,57% között mozog warfarin-kezelés esetén és 2,13% és 3,6% között DOAC-kezelés esetén (intracranialis vérzés 0,74% és 0,85% között, illetve 0,23% és 0,49% között), a vérzéssel összefüggő éves mortalitás 0,33% és 0,5%, illetve 0,19% és 0,23% közötti. Ezért a major vérzést elszenvedő betegek közül a warfarint szedőknél a vérzés csak 10,7-14,0%-ánál, míg a DOAC-ot szedőknek 5,6-7,6%-ánál halálos kimenetelű.
A betegek magasabb életkora és társbetegségei növelik a mortalitást, és a klinikai gyakorlatban csökkentik az antikoaguláns terápia alkalmazása iránti hajlandóságot. Emellett a betegek jelentős hányadánál az anamnézisben szereplő vérzés vagy vérzési kockázat az antikoagulálás hátrányának hivatkozási alapjává vált, annak ellenére, hogy sok esetben ez nagyrészt szubjektív véleményen alapul. A PREFER vizsgálat eredményei ugyanakkor határozottan alátámasztják, hogy a vérzési kockázat az antikoagulált betegek körében elsősorban nem az antikoagulálástól függ, hanem a vérzést elősegítő egyéb állapotoktól. Kutatások ezen kívül azt is igazolták, hogy bár idős vagy törékeny betegeknél fokozott a vérzési kockázat, a stroke-kockázat emelkedése ennél sokkal jelentősebb ebben a betegpopulációban. DOAC-kezelés esetén további előny, hogy a halálos kimenetelű intracranialis vérzések kockázata felére csökken a KVA-hoz képest.
A PF-betegek antikoaguláns kezelésének sikertelen megközelítése miatt szükség van egy új kockázatértékelési módszerre, amely a morbiditás helyett a mortalitást helyezi előtérbe, és a stroke és major vérzések kockázatának értékelése helyett a stroke és a vérzés miatti mortalitás kockázatát veszi figyelembe. A GARFIELD-AF kockázatbecslő modell a bármely eredetű mortalitást is értékeli, de nem tesz különbséget a stroke és a vérzés miatti mortalitás között, viszont kiszámítja a mortalitás gyakoriságát a különböző antikoaguláns terápiák alkalmazása esetén.
Mivel a CHA2DS2-VASc pontszám a stroke kockázatának becslésére szolgál, és a mortalitás a stroke utáni első évben 30% és 50% között van, az első évben a mortalitás megbecsülhető ezzel a skálával. A nem antikoagulált vagy alacsony antikoaguláns szintű betegekkel végzett vizsgálatok szerint a mortalitás 50% körüli volt, míg a legújabb klinikai vizsgálatok szerint a DOAC-ok vs warfarin 25-30%-ra csökkentették ezt az értéket. Másrészt viszont a stroke miatti 1 éves mortalitást a major vérzések gyakoriságával nem szabad összehasonlítani (mortalitás vs morbiditás), ehelyett a halálos kimenetelű vérzések éves gyakoriságával kell összevetni (mortalitás vs mortalitás).
Sok kezelőorvos azonos szintre helyezi a stroke-kockázatot és az antikoaguláns kezelés miatti major vérzési kockázatot, ami a PF-betegek elégtelen véralvadásgátlásához vezet. Ez a megközelítés helytelen, és a kétféle kórállapot következményei teljesen mások, ezért új módszerre van szükség a PF-betegek kockázatértékelésére, hogy az antikoaguláns terápia fontosságának ismerete minél elterjedtebbé váljon. Javasolt a morbiditás (stroke vs major vérzés) helyett a mortalitásra (stroke miatti 1 éves mortalitás vs vérzéssel összefüggő mortalitás) helyezni a hangsúlyt.
Forrás: Carlos Escobar, A John Camm, Changing paradigms: from prevention of thromboembolic events to improved survival in patients with atrial fibrillation, EP Europace, https://doi.org/10.1093/europace/euaa324