Az első trimeszterben alkalmazott NSAID-ok nem növelték a súlyos fejlődési rendellenességek kockázatát

A fájdalom és a láz kezelése a korai terhességben visszatérő klinikai helyzet, miközben a magzati biztonságra vonatkozó adatok gyakran bizonytalanok vagy ellentmondásosak. A nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) használata a korai várandósságban nem ritka, ugyanakkor korábbi vizsgálatok eltérő eredményeket közöltek a nagy fejlődési rendellenességek, különösen bizonyos cardiovascularis eltérések lehetséges kockázatáról. A PLOS Medicine-ben megjelent elemzés e kérdést nagy elemszámú, populációalapú adatbázisban vizsgálta.

Több mint 264 ezer terhesség adatai

A kutatók a Dél-izraeli Terhességi Regiszter (Southern Israeli Pregnancy Registry, siPREG) adatait elemezték. A kohorszba a Clalit Health Services biztosítottjai közül azok a 15–45 éves nők kerültek, akiknek egyes terhessége 1998 és 2018 között a Soroka University Medical Centerben élveszüléssel, halvaszüléssel vagy magzati rendellenesség miatt végzett elektív terhességmegszakítással zárult.

A végleges elemzés 264 858 egyes terhességet foglalt magában. Kizárták a többes terhességeket, a bizonyított genetikai vagy kromoszóma-rendellenességeket, továbbá az ismert teratogén gyógyszereknek – antimetabolitoknak, izotretinoinnak vagy antiepileptikumoknak – kitett terhességeket. Az expozíciót gyógyszerkiváltási adatok alapján határozták meg: NSAID-expozíciónak minősült, ha az utolsó menstruáció első napjától a 13. gesztációs hét végéig legalább egy NSAID-ot kiváltottak. A szerzők nemcsak a teljes gyógyszercsoportot, hanem az egyes hatóanyagokat is külön értékelték.

A vizsgált szerek közé az ibuprofen, a diklofenák, az etodolak, a naproxen, az indometacin, a piroxicam és a lornoxicam tartozott. A készítményeket kumulatív definiált napi dózis (defined daily dose, DDD) szerint is csoportosították: rövid távú expozíciónak 1–7 DDD-t, közepes időtartamúnak 8–21 DDD-t, tartós expozíciónak pedig 21 DDD feletti kiváltást tekintettek.

Az NSAID-expozíció gyakorisága

Az első trimeszterben 20 202 terhességben, a teljes kohorsz 7,6%-ában történt NSAID-kiváltás. A leggyakoribb szer az ibuprofen volt, amelyet 13 627 terhességben alkalmaztak, ez a teljes vizsgálati populáció 5,1%-ának felelt meg.

Diklofenákot 4334 terhességben, 1,6%-ban, naproxent 3105 esetben, 1,2%-ban váltottak ki. Az etodolak-expozíció 1440 terhességet érintett, míg indometacin, piroxicam és lornoxicam lényegesen ritkábban fordult elő. A vizsgálati időszak alatt az első trimeszteri NSAID-használat 2010-ig emelkedett, elsősorban az ibuprofen alkalmazásának gyakoribbá válása miatt, ezt követően csökkenés mutatkozott. Az ibuprofen ennek ellenére végig a leggyakrabban kiváltott NSAID maradt. Az expozíciónak kitett és a nem kitett csoport között a kiindulási jellemzők különböztek. Az NSAID-ot kiváltó várandósok körében gyakoribb volt a beduin etnikai háttér, a magasabb graviditás, az obesitas, a diabetes, a folsavhasználat, valamint az NSAID-kezelést indokoló klinikai állapotok előfordulása.

E különbségek azért lényegesek, mert a gyógyszerválasztást meghatározó alapbetegség, a láz, a fertőzés, a fájdalom vagy egyéb anyai tényező önmagában is összefügghet a magzati kimenetelekkel. A szerzők ezért részletes, propensity score-on alapuló teljes párosítási eljárást alkalmaztak a csoportok összehasonlíthatóságának javítására.

Nem emelkedett az összesített kockázat

A súlyos veleszületett rendellenességek nyers előfordulása az NSAID-exponált terhességekben 8,2% volt: 20 202 terhességből 1651 esetben diagnosztizáltak major congenital malformationt. A nem exponált csoportban 244 656 terhesség közül 16 998 esetben, 7,0%-ban fordult elő ilyen eltérés.

A nyers elemzésben az NSAID-expozícióhoz emelkedett relatív kockázat társult (RR: 1,18; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,12–1,24). A releváns anyai, terhességi és gyógyszerhasználati tényezők szerinti párosítást és korrekciót követően ez az összefüggés megszűnt: a korrigált relatív kockázat 0,99 volt (95% CI: 0,90–1,10). Az eredmény arra utal, hogy az expozíciós és nem expozíciós csoportok közötti nyers különbséget elsősorban az eltérő háttérjellemzők, illetve az NSAID-kezelés indikációjával összefüggő tényezők magyarázhatták. A korrigált becslés nem mutatott kapcsolatot az első trimeszteri NSAID-expozíció és a major fejlődési rendellenességek kockázata között.

Szervrendszeri eltérések sem gyakoribbak

A szerzők külön elemezték a cardiovascularis, a mozgásszervi, a központi idegrendszeri, a gastrointestinalis és a genitourinaris fejlődési rendellenességeket, valamint a szájpadhasadékot. Egyetlen vizsgált kategóriában sem mutatkozott statisztikailag szignifikáns kockázatemelkedés az első trimeszteri NSAID-expozíció után.

A cardiovascularis fejlődési rendellenességek nyers prevalenciája magasabb volt az NSAID-exponált csoportban, 4,4% szemben a nem exponált terhességekben észlelt 3,2%-kal. A párosított elemzésben azonban a korrigált relatív kockázat 1,05 volt (95% CI: 0,92–1,20), tehát az eredmény nem utalt érdemi összefüggésre. A mozgásszervi rendellenességek korrigált relatív kockázata 1,03 (95% CI: 0,77–1,39), a központi idegrendszeri eltéréseké 0,77 (95% CI: 0,53–1,11) volt. Szájpadhasadék esetében a korrigált kockázati arány 0,95-nek (95% CI: 0,47–1,91), gastrointestinalis rendellenességeknél 1,03-nak (95% CI: 0,64–1,63), genitourinaris eltéréseknél pedig 0,99-nek (95% CI: 0,72–1,35) adódott.

Az egyes hatóanyagok eredményei

Az ibuprofenexpozíció korrigált relatív kockázata a major fejlődési rendellenességekre 0,97 volt (95% CI: 0,86–1,09). Diklofenák esetén 1,02 (95% CI: 0,80–1,30), naproxen esetén 0,97 (95% CI: 0,73–1,30) értéket kaptak.

Az etodolak alkalmazása mellett a korrigált relatív kockázat 0,88-nak (95% CI: 0,64–1,21), indometacinnál 1,76-nak (95% CI: 0,59–5,21) adódott. Az utóbbi széles konfidenciaintervalluma a kevés exponált terhességet tükrözi; a vizsgálat nem igazolt szignifikáns kapcsolatot e hatóanyag és az összesített major malformatiók között. Az egyes NSAID-ok és a szervrendszer-specifikus fejlődési rendellenességek kapcsolatának elemzése ugyancsak negatív eredményt adott. A szerzők nem azonosítottak olyan gyógyszerspecifikus mintázatot, amely a vizsgált készítmények bármelyikénél a rendellenességek magasabb kockázatára utalt volna.

Dózis–hatás kapcsolat nélkül

A major fejlődési rendellenességek prevalenciája a rövid távú NSAID-expozíció esetén 8,2%, közepes időtartamú expozíciónál 8,6%, tartós expozíciónál 9,3% volt, míg a nem exponált terhességekben 7,0%. A nyers arányok fokozatos emelkedése a korrigált elemzésekben nem jelentett statisztikailag igazolható dózisfüggő összefüggést.

Az 1–7 DDD kategóriában a korrigált relatív kockázat 1,06 volt (95% CI: 0,97–1,15), a 8–21 DDD csoportban 1,10 (95% CI: 0,99–1,22), 21 DDD felett pedig 1,24 (95% CI: 0,94–1,63). A szerzők ezért nem találtak bizonyítékot arra, hogy a kumulatív első trimeszteri NSAID-expozíció növekedésével párhuzamosan emelkedne a súlyos veleszületett rendellenességek kockázata.

Az adatbázis előnyei és korlátai

A kutatás egyik erőssége a nagy, populációalapú kohorsz, továbbá az, hogy az élveszületések mellett a fejlődési rendellenesség gyanúja miatt végzett elektív terhességmegszakításokat is bevonták. Ez csökkentheti azt a torzítást, amely akkor keletkezhet, ha a gyógyszerbiztonsági vizsgálatok kizárólag a megszületett gyermekek rendellenességeit rögzítik.

A rendellenességek felderítése a gyermek első életévének végéig történt, ezért a születéskor még fel nem ismert esetek egy része is bekerülhetett az elemzésbe. A gyógyszerkiváltási, kórházi, szülészeti és terhességmegszakítási adatbázisok összekapcsolása szélesebb körű kimenetelfelismerést tett lehetővé. A vizsgálat korlátja, hogy a kiváltás nem azonos a gyógyszer tényleges bevételével. További bizonytalanságot jelenthet, hogy az ibuprofen recept nélkül is hozzáférhető, ezért egyes használatok nem feltétlenül szerepeltek az adatbázisban.

Klinikai értelmezés

A vizsgálat eredményei szerint az első trimeszteri NSAID-expozíció nem társult a súlyos veleszületett rendellenességek összesített vagy szervrendszer-specifikus kockázatának emelkedésével ebben a nagy izraeli kohorszban. Ez a megfigyelés az ibuprofen, a diklofenák és a naproxen esetében is fennállt, és az eredményt több érzékenységi elemzés, valamint a dózis szerinti értékelés is alátámasztotta.

Az eredmények értelmezésekor fontos, hogy retrospektív, megfigyeléses vizsgálatról van szó, amely az első trimeszterre és a major congenitalis malformatiókra fókuszált. A tanulmány nem értékelte a spontán vetéléseket, és a gyógyszerszedés ténye nem közvetlenül, hanem kiváltási adatokból volt megállapítható.

Forrás: Hasidim AA, Ben Shitrit I, Idan D, Michael T, Levy A, Pariente G, et al. First-trimester nonsteroidal anti-inflammatory drugs exposure and risk of major congenital malformations: A retrospective register-based cohort study. PLoS Med. 2026;23(5):e1005063. doi:10.1371/journal.pmed.1005063.