A direkt orális véralvadásgátlók és az antiepileptikumok klinikai jelentőségű farmakokinetikai kölcsönhatásai

A DOAC-ok a véralvadási kaszkád gátlószerei, amelyek vagy Xa faktor-gátlók (apixaban, edoxaban és rivaroxaban), vagy közvetlen trombin-gátlók (argatroban és dabigatran).

Használatuk az iszkémiás stroke primer és szekunder prevenciójában, nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban, illetve a tüdőembólia és mélyvénás trombózis kezelésében indikált. A hagyományos véralvadásgátlókkal szemben a DOAC-ok használata a véralvadás monitorozását nem igényli és a vérzés kockázatát kevésbé növeli.

Az idősek körében az epilepszia fő oka (30–40%) a stroke és a cerebrovaszkuláris betegségek. A legtöbb ilyen beteg krónikus AE-kezelésre szorul, így nem ritka, hogy a beteg AE- és DOAC-kezelésben egyszerre részesül. A lehetséges gyógyszerkölcsönhatásoknak a beteg egészségére nézve komoly következményei lehetnek. Az AE-k a DOAC-ok felszívódásának mértékét csökkenthetik, illetve metabolizmusukat fokozhatják, aminek következtében az antitrombotikus hatás csökkenhet és a vérzés kockázata megemelkedhet.

Jelen összefoglaló tanulmány célja a DOAC-ok és az AE-k klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatásainak szakirodalmi adatok alapján történő felmérése volt. A problémával kapcsolatban az irodalom csak néhány esettanulmánnyal és sporadikus adatokkal szolgál. A legtöbb ilyen irányú kutatás a két gyógyszercsoportot külön vizsgálta, így az interakciókra vonatkozóan jelenleg elsősorban csak hipotézisekre hagyatkozhatunk. 

A PubMed adatbázisára, valamint a Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga (ILAE), illetve az Amerikai Epilepszia Társaság (AES) konferenciaabsztraktjaira kiterjedő irodalomkutatást az Európai Unióban jelenleg piacon lévő DOAC-okra (apixaban, edoxaban, rivaroxaban és dabigatran), a 2005-2018 időszakra vonatkozóan végezték el. A kiválasztási kritériumoknak végül 12 tanulmány felelt meg.

A fenobarbitál, a fenitoin és a karbamazepin, vagyis a korábbi/régebbi, citokróm P450 izoenzimekre, elsősorban a CYP3A4-re ható AE-k a rivaroxaban, az apixaban és az edoxaban hatékonyságát is szignifikáns mértékben csökkenthetik. Egy esettanulmány szerint a dabigatranra hasonló hatással vannak.

Az újabb AE-k, pl. a lamotrigin és a pregabalin a CYP, illetve Pg-p fehérjékre nincsenek szignifikáns hatással, így a DOAC-ok hatékonyságát valószínűleg nem befolyásolják, alkalmazásuk biztonságosabb. In vitro kísérletek alapján a zonizamid és a lakozamid a CYP enzimekre szignifikáns mértékben nem hat. A DOAC-ot szedő betegek esetében használatuk a Pg-p-re gyakorolt – egyelőre ismeretlen – hatásuk függvényében változhat. A levetiracetam a CYP enzimekre nincs hatással, viszont a Pg-p transzporter szubsztrátjaként potenciálisan indukálhatja a Pg-p funkciót, ezért használata DOAC-ot szedő betegek esetében további vizsgálatokat igényel.

Az epilepsziás betegek kezelésében a valproát és az oxkarbazepin máig elterjedt szerek. In vitro eredmények szerint a valproátnak mind a CYP, mind a Pg-p fehérjékre szignifikáns hatása van, ezért valószínűleg a DOAC-ok farmakokinetikáját is szignifikáns mértékben befolyásolja. A valproát és a rivaroxaban kölcsönhatását mindössze egyetlen esettanulmányban vizsgálták, ahol a betegnél csökkent anti-Xa aktivitást mértek. A várttól eltérő eredmény feltehetőleg a beteg vesebetegségének is köszönhető. Az oxkarbazepin a CYP aktivitást feltehetőleg indukálja és ezáltal a DOAC-ok anyagcseréjére is ennek megfelelően hat.

Amikor tehát a klinikus olyan beteg számára kell, hogy AE-t válasszon, aki már DOAC terápián van, olyan másod- és harmadgenerációs AE-k közül választhat, amelyeknek hasonló, szignifikáns antiepileptikus hatása van. Összetettebb a helyzet, ha az antikoaguláns kezelést olyan epilepsziás betegnél kell megkezdeni, aki egy jól kontrollált, régi/korábbi AE-terápiában (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy valproát) részesül. A meglévő AE-terápia módosítása ebben az esetben, a rohamok esetleges visszatérése miatt, kockázatos lehet. Az antikoaguláns kezelés az esetleges traumás sérülés miatti súlyos vérzés tekintetében tovább növeli a kockázatot. A korábban farmakorezisztens epilepsziával élő betegek egyidejűleg több különböző AE-t is szedhetnek, ami a gyógyszerek kölcsönhatásait tovább bonyolítja. Az ilyen esetekben a klasszikus antikoagulánsok, pl. a warfarin alkalmazása továbbra is elfogadható lehet, ahol a dozírozás az INR értékek alapján történik.

A két gyógyszercsoport kölcsönhatásainak klinikai relevanciáját egyértelműen populációszintű vizsgálatokkal, kétféleképpen lehetne tanulmányozni. A legbiztonságosabb gyógyszerkombinációk felderítése céljából olyan kohorszvizsgálatokra van szükség, amelyekben a leggyakrabban használt AE-k és DOAC-ok kompatibilitását hasonlítanák össze, kezdve pl. a lamotriginnel, pregabalinnal, lakozamiddal vagy levetiracetammal, amelyek a CYP3A4, CYP3A5 és a Pg-p fehérjékre a legkisebb hatással vannak. A másik megközelítés a DOAC-ok in vivo hatékonyságának felmérése, ahol ugyanaz az epilepsziában szenvedő beteg DOAC-ot és AE-t együttesen szed. Az ilyen betegeknél a véralvadás szigorú monitorozása – mintha DOAC helyett K-vitamin antagonistát szednének – továbbra is indokolt. Sajnos a DOAC-ok, ezen belül is elsősorban a Xa faktorra ható szerek in vivo antitrombotikus hatásának mérésére szolgáló eszközök sok laboratóriumban egyelőre nem elérhetők és használatuk is különleges szaktudást igényel, valamint a mérési eredmények is nehezen reprodukálhatók.

A jelenleg elérhető kutatási eredmények ismeretében megállapítható tehát, hogy a két gyógyszercsoport közötti interakció klinikailag releváns probléma és farmakokinetikájuk pontosabb megismerése céljából a jövőben nagyobb betegszámú kohorszvizsgálatok szükségesek.

 

Forrás:

Galgani A, Palleria C, Iannone LF, De Sarro G, Giorgi FS, Maschio M, Russo E2. Pharmacokinetic Interactions of Clinical Interest Between Direct Oral Anticoagulants and Antiepileptic Drugs. Front Neurol. 2018 Dec 7;9:1067. doi: 10.3389/fneur.2018.01067.

Szerző:

PHARMINDEX Online