A rivaroxabannal szerzett tapasztalatok a való élet adatai alapján

Egy közelmúltban megjelent összefoglaló közleményben a rivaroxabannal végzett randomizált klinikai vizsgálatok, illetve a való élet adatainak elemzése során szerzett tapasztalatok közti azonosságokat és különbségeket értékelték.

Egy közelmúltban megjelent összefoglaló közleményben a rivaroxabannal végzett randomizált klinikai vizsgálatok, illetve a való élet adatainak elemzése során szerzett tapasztalatok közti azonosságokat és különbségeket értékelték. A rivaroxabannal kapcsolatos eredmények klinikai hasznának elemzése mellett a cikk részletesen áttekinti azokat az általános érvényű tanulságokat is, amelyek a kétféle kutatási paradigma egymás mellé helyezésével levonhatók.

A randomizált klinikai vizsgálatok és a való élet adatait tükröző megfigyelések két eltérő kutatási megközelítést jelentenek. Bár a randomizált vizsgálatokat a gyógyszerek hatásosságának és biztonságosságának megítélésében aranystandardnak tekintjük, érvényességük számos okból korlátozott, eredményeik nem mindig általánosíthatók, és keveset mondanak a hosszabb távú hatásokról. A megfigyeléses vizsgálatok pontosabban tükrözik a napi gyakorlatot, és jóval könnyebben kivitelezhetők, azonban nagyobb a torzítás veszélye, és az oksági kapcsolatokról is kevesebbet árulnak el.

A kétféle megközelítés eredményei közti eltérések interpretálása során különös gonddal kell eljárni. Egy III. fázisú tanulmány közvetlen összevetése a való élet adataival általában hibásnak tekinthető – az eltérő vizsgálati elrendeződésből adódóan ezek inkább kiegészítik egymást. A randomizált vizsgálatokba bevonható betegek köre jóval szűkebb azoknál, akik a vizsgált szereket a valóságban kapják. A követés jóval szorosabb, és az ellátás színvonala rendszerint magasabb annál, mint ami a napi gyakorlatban megvalósítható.

További fontos különbség a tanulmányok prospektív vagy retrospektív jellege. A prospektív vizsgálatokkal számos fontos kérdésre lehet választ keresni, ez az elrendezés azonban nagyon pénz- és időigényes. Egy retrospektív elemzés jóval könnyebben kivitelezhető, mivel azonban olyan adatokat használ, amelyeket nem kutatási céllal gyűjtöttek, ezért a zavaró és torzító tényezők hatását sokkal nehezebb kiküszöbölni.

A rivaroxaban forgalomba hozatalát a pitvarfibrillációban szenvedő betegekben végzett III. fázisú ROCKET AF vizsgálat alapozta meg, amelyben bebizonyosodott, hogy a rivaroxaban ezen betegek stroke-prevenciójában legalább olyan hatásos, mint az addig standard kezelésnek tekintett warfarin, miközben mellékhatás-profilja több ponton még kedvezőbbnek is tekinthető. A bevezetést követően elvégzett egyik legnagyobb megfigyeléses tanulmány – a XANTUS – kiigazított incidenciaadatai általánosságban alátámasztották a ROCKET AF következtetéseit. Bár a két vizsgálat elrendezése, beteganyaga jelentősen eltért, a súlyos vérzések aránya (3,1%/év vs. 3,6%/év), a szisztémás embolizáció vagy stroke előfordulása (1,5%/év vs. 1,7%) hasonlóan alakult a két nagy tanulmányban. Az infarktus vagy cardiovascularis eredetű halálozás kockázata szintén nem különbözött, azonban a teljes mortalitás a XANTUS-ban magasabb volt, mint a ROCKET AF betegei körében (3,2%/év vs. 1,9%/év). Ez az eltérés vélhetően abból fakad, hogy a való életben kezelni kell azokat a súlyosan komorbid vagy daganatos betegeket is, akiket egy randomizált vizsgálatba nem vonnak be. Az eredmények megfelelően illesztett populációkban végzett összevetése alapján kimondható, hogy a XANTUS egy nagy kockázatú betegcsoportban alátámasztotta és megerősítette a ROCKET AF eredményeit.

Egy post-hoc analízis a különböző földrajzi területeken végzett XANTUS, XANTUS EL és XANAP vizsgálat eredményeit vetette egybe. Összesen 16 187 beteg adatainak elemzéséből az derült ki, hogy a rivaroxaban mellett tapasztalt klinikai kimenetelek a világ különböző pontjain és eltérő betegpopulációkban is konzisztensek voltak, és szintén összhangban voltak a ROCKET AF-ből leszűrt következtetésekkel.

A retrospektív tanulmányok egyik speciális alcsoportja az egészségbiztosítási adatbázisok elemzésén alapul. Az adatok jellemzőiből adódóan ezeken mind keresztmetszeti, mind hosszmetszeti analízisek is végezhetők, és a statisztikai szempontból fontos magas esetszám is könnyen elérhető. Az elemzés gyakran indul ki a diagnosztikus kódokból, mint például az ICD, ami azonban torzításokhoz is vezethet. Például a pulmonalis embolia esetén előfordulhat, hogy más kód kerül az elsődleges diagnózis helyére – például gépi lélegeztetés vagy trombolízis/trombektómia – ha annak kedvezőbb a finanszírozása. Ezen „taktikai kódolás” okozta problémához társulhatnak még a kódolási hibák, és a részletek szegénysége. Ez utóbbira példa lehet, amikor a diagnózis kódja „szívelégtelenség”, azonban sem az ejekciós frakció, sem a pontos NYHA-stádium nem ismert.

További torzítások forrása lehet, hogy a kiindulási karakterisztikák közti eltérések kiegyenlítésére szolgáló statisztikai módszerek távol vannak az ideálistól, kulcsfontosságú információk hiányozhatnak az adatokból, és a randomizáció hiányának következményei is kiküszöbölhetetlenek.

A nem K-vitamin-antagonista antikoagulánsok közti objektív összevetést az is nehezíti, hogy ezek a szerek más-más időben kerültek bevezetésre a stroke prevenciójában, ami egy speciális allokációs torzítást eredményezhet. Például egy bizonyos időszakban a warfarinról nagyobb valószínűséggel válthattak dabigatranra, mint apixabanra vagy rivaroxabanra.

E korlátozó tényezők ellenére a nagy esetszámok miatt ezek a tanulmányok is szolgálhatnak értékes információkkal. Egy nagy – több mint 60 000 beteg adataival végzett – dán nemzeti kohorszvizsgálat például meggyőzően erősítette meg, hogy az apixaban, a rivaroxaban és a dabigatran a napi klinikai gyakorlatban a warfarinnak hatékony alternatívája. Egy másik, szintén imponáló betegszámmal (majdnem 15 000 fő) végzett amerikai tanulmány pedig arra hívta fel a figyelmet, hogy ezeknél a szereknél gyakori jelenség mind az indokolatlan aluldozírozás, mind a szükséges dóziscsökkentés elmaradása.

Szintén e csoportba sorolható a REAFFIRM vizsgálat, amely az apixaban, a dabigatran és a rivaroxaban hatékonyságát és biztonságosságát értékelte warfarinnal szemben szekunder prevencióban (korábbi stroke vagy TIA után). Az egyes hatóanyagokkal a függetlenül illesztett kohorszokban kapott eredmények nagyjából megegyeztek a megfelelő III. fázisú randomizált vizsgálatban tapasztaltakkal. Az ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés kombinált végpontját az apixaban és a dabigatran nem csökkentette a warfarinhoz képest, és nem szignifikánsan mérsékelte a súlyos vérzés kockázatát. A rivaroxaban az ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés kombinált végpontját szignifikánsan csökkentette, ugyanakkor nem befolyásolta a súlyos vérzés rizikóját. A tanulmány retrospektív elrendezése miatt a hatóanyagok közvetlen összehasonlítására ezek az eredmények nem alkalmasak, azt azonban megerősítették, hogy az új típusú antikoagulánsoknak a stroke szekunder prevenciójában is helyük van.

Egy nagy amerikai biztosítási kohorsz (44 793 beteg) adatai mutattak rá arra, hogy a CHA2DS2-VASc-pontszám és a jelentős vérzés kockázata között szoros összefüggés van a rivaroxabannal kezelt pitvarfibrilláló betegeknél. Az intracranialis vérzések legnagyobb arányban a stroke, TIA vagy venás thromboembolia utáni másodlagos prevencióban jelentkeztek – ezekben az esetekben a mortalitás is magasabb volt. A diabeteses betegeknél szintén több társbetegség és gyakoribb súlyos vérzés fordult elő, ugyanakkor a vizsgálat nem elemezte a glikált hemoglobin szintjének alakulását és hatását a vérzéses szövődményekre.

A való életből származó adatok tehát igazolták a rivaroxaban hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatos randomizált vizsgálatok eredményeit és megerősítették helyét a napi gyógyító gyakorlatban.

 

Forrás: Camm AJ, Coleman CI, Larsen TB, et al. Understanding the Value of Real-World Evidence: Focus on Stroke Prevention in Atrial Fibrillation with Rivaroxaban. Thromb Haemost 2018; 118(S 01): S45–S60.

 

Szerző:

PHARMINDEX Online