Az oralis antikoagulánsok alkalmazásának javítását célzó beavatkozások és stratégiák pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Pitvarfibrillációban (PF) a stroke-kockázat ötszörösére emelkedik, ami a morbiditás és mortalitás szignifikáns növekedésével jár, ezért PF-ben a betegeknél az antikoaguláns terápia a szokásos kezelés része.

A közelmúltig a K-vitamin antagonisták (KVA-k), ezek közül is a warfarin volt a leggyakrabban alkalmazott oralis véralvadásgátló, viszont az új típusú oralis antikoagulánsok (NOAC-ok) engedélyezése átformálta a PF-betegek véralvadásgátló terápiáját. A NOAC-ok két kategóriába sorolhatók: az egyik az oralis direkt thrombin inhibitorok (pl. dabigatran), a másik az oralis Xa faktor inhibitorok (pl. rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Jelenleg a klinikusok különböző stratégiákkal igyekeznek javítani az antikoaguláns terápia hatékonyságán, illetve optimalizálni a warfarin alkalmazását például genotípus alapú adagolás vagy a beteg/gyógyszerész által végzett monitorozás bevezetésével. Az antikoaguláns-terápiák alkalmazását javító stratégiák és módszerek számának emelkedésével párhuzamosan az ezeket értékelő szisztematikus áttekintések és metaanalízisek száma is megnőtt, ugyanakkor a korábban közzétett szisztematikus áttekintések eredményeiről nem készült elemzés. Az alábbi kutatás ezt a hiányosságot pótolja.

Az elemzés során a kutatók 359 vizsgálatot azonosítottak, amelyek közül végül 11 szisztematikus áttekintést találtak alkalmasnak a kvalitatív analízisbe való bevonásra. Ez a 11 áttekintés 40 olyan egyedi metaanalízist tartalmazott, amelyek az antikoagulánsok alkalmazását javító randomizált klinikai vizsgálatokat értékeltek. A medián utánkövetési idő 3 hónap és 2,8 év között volt. Huszonkét metaanalízis NOAC-okat értékelt, kilenc metaanalízis a betegek önmonitorozását vizsgálta, három metaanalízis a genotípus alapú warfarin-adagolást, három gyógyszerészek által üzemeltetett antikoagulációs klinikákat, három az előző két módszer kombinációját. Ezekben a metaanalízisekben három végpontot értékeltek: stroke vagy szisztémás embolizáció (n=14), bármely eredetű mortalitás (n=12) és major vérzés (n=14).

Az elemzett kutatások medián száma 7, a bevont betegek medián száma pedig 15 671 volt. A 40 metaanalízis közül 19 (47,5%) olyan volt, amelyben a randomizált klinikai vizsgálatok statisztikailag szignifikáns összesített eredménnyel zárultak. Összességében a NOAC-ok előnyösebbek voltak a warfarinhoz képest a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójának (23%-os csökkenés), illetve a mortalitás vonatkozásában (11%-os kockázatcsökkenés). A major vérzések kockázatában ugyanakkor nem volt szignifikáns különbség a NOAC-ok és a warfarin összehasonlításakor. A NOAC-ok adagolási rend alapján történő elemzésekor a magas dózisú kezelés előnyösebbnek bizonyult a warfarinnal szemben a stroke és a szisztémás embolizáció gyakoriságát (19%-os kockázatcsökkenés), illetve a mortalitást tekintve (10%-os csökkenés). A 75 év feletti betegeknél hasonló eredményeket figyeltek meg (4 klinikai vizsgálat, 22 381 beteg metaanalízise).

Az alacsony dózisú NOAC-ok metaanalízise szintén 11%-os mortalitás-csökkenést igazolt, de ez a terápia már nem volt előnyösebb a warfarinkezelésnél stroke és szisztémás embolizáció prevenciójában. A biztonságossági kimenetelek tekintetében mind a magas, mind az alacsony dózisú terápia esetén nem szignifikáns (14%, illetve 35%) csökkenést tapasztaltak a major vérzések gyakoriságában a warfarinnal összehasonlítva. Ezen kívül a 75 év feletti betegeknél az elemzés (4 klinikai vizsgálat, 20 753 beteg metaanalízise) szerint az alacsony dózisú kezelési rend esetén kisebb volt a major vérzések kockázata, mint warfarin esetén.

A NOAC-ok hatásmechanizmus szerinti rétegzésekor mind a Xa-faktor-inhibitorok, mind a direkt thrombin-inhibitorok esetén szignifikánsan csökkent a stroke és az embóliás események gyakorisága (8 klinikai vizsgálat, 57 108 beteg metaanalízise, illetve 2 klinikai vizsgálat, 12 268 beteg metaanalízise). Az összmortalitás tekintetében ugyanakkor csupán a Xa-faktor-inhibitorok esetében igazoltak szignifikáns csökkenést (11 klinikai vizsgálat, 59 164 beteg), illetve ugyanez volt igaz a major vérzésekre (6 klinikai vizsgálat, 56 438 beteg), míg a direkt thrombin-inhibitorok esetén nem találtak egyértelmű különbséget ezekre a végpontokra vonatkozóan warfarinnal összehasonlítva.

Mivel a warfarin hatásossága és biztonságossága az antikoagulációs kontroll minőségétől függ, amelynek mutatója a TTR-ben (terápiás tartomány) töltött idő százalékos aránya, a TTR befolyásolhatja a betegkimenetelek gyakoriságait. A rendelkezésre álló intervenciók közül a beteg önmonitorozás esetén volt a legmagasabb a TTR, míg a genotípus alapú warfarinadagolás eredményezte a legalacsonyabb TTR-t. A NOAC- vizsgálatokban az átlag TTR a warfarinnal kezelt betegeknél 55-64,9% között mozgott.

Ez az elemzés alátámasztja, hogy a NOAC-ok előnyösebbek a warfarinhoz viszonyítva a stroke és az embolizáció prevenciójában, illetve a NOAC-ok esetén az összmortalitásban is klinikailag releváns csökkenés volt észlelhető, valamint a biztonságossági profil is kedvező volt. A nagy dózisú (napi 2 x 150 mg) dabigatran, napi 1 x 20 mg rivaroxaban, napi 2 x 5 mg apixaban, napi 1 x 60 mg edoxaban) és az alacsony dózisú (napi 2 x 110 mg dabigatran, napi 1 x 30 mg edoxaban) NOAC-terápia metaanalízise igazolta, hogy a magas dózisú kezelés jobb hatékonyságú a stroke és embolizáció prevenciójában, viszont az alacsony dózisú terápia biztonságossági profilja jobb volt, mint a warfariné, ugyanolyan mortalitási eredmények mellett. Ez alapján az alacsony dózisú terápia megfelelő alternatíva lehet magas vérzéskockázatú vagy idős betegek számára.

A genotípus alapú adagolási algoritmust használó perszonalizált orvoslás terén elért fejlődés ellenére még nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték a PF-betegek stroke-prevenciójára vonatozóan, ami nagyrészt visszavezethető arra a tényre, hogy a genotípus alapú adagolás leginkább a terápia bevezető szakaszában előnyös. Ennek következtében ezek a stratégiák korlátozott hatással vannak a teljes TTR javítására, illetve a hosszú távú kontroll minőségét tükröző klinikai kimenetelekre (pl. stroke, halálozás, major vérzés). A bizonyítékok összefoglalása azt támasztja alá, hogy a betegek önmonitorozása a major vérzések kockázatának fokozása nélkül csökkenti a stroke gyakoriságát.

Ez az áttekintés naprakész és átfogó összefoglalóval szolgál az oralis antikoagulánsok PF-betegek kezelésében való alkalmazásának javítását szolgáló módszerekről és stratégiákról. A stroke és szisztémás embolizáció prevenciójában mind a NOAC-ok, mind a betegek által végzett önmonitorozás előnyösebb volt a warfarinterápiával összehasonlítva, ugyanakkor bizonyos területek alaposabb feltárása érdekében az eredmények további értékelésére van szükség nagyobb mintaméretű és jobb minőségű klinikai vizsgálatokon keresztül.

 

Forrás:

Ng, S.S., Lai, N.M., Nathisuwan, S. et al. Clin Drug Investig (2018) 38: 579. https://doi.org/10.1007/s40261-018-0641-5

Szerző:

PHARMINDEX Online