EMA: ajánlás biotechnológiai úton előállított terápiás proteinek immunogenitási vizsgálatára

E készítmények klinikai alkalmazása kapcsán  nemkívánatos immunológiai reakciók alakulhatnak ki, amelyek részben a beteggel, részben a betegséggel, részben pedig magával a készítménnyel hozhatók összefüggésbe. A jelenlegi ajánlás egy korábbi változat átdolgozásával, (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006) az újabb forgalomba hozatali engedélyek és új terápiás információk birtokában készült. Jelentős elemei pl. az immunogenitás specifikus assay-vizsgálati követelményei, valamint az immunogenitás klinikai jelentőségének elemzése.  

Az immunogenitási kockázat készítményenként – és készítménycsoportonként változik, valamint egyedi betegenként és egyes betegcsoportonként szintén. A kockázatelemzés támogatására az ajánlás felsorolja mindazokat a kérdéseket, amelyeket figyelembe kell venni, és az immunogenitás multidiszciplináris jellegű értékelését. Ez utóbbihoz tartozik minden, forgalomba hozatalt megelőző immunogenitási vizsgálat, valamint a posztmarketing fázis RMP-je (risk management plan), amely az immunogenitás kockázatát, súlyosságát elemzi, a várható és/vagy megfigyelt szövődményekkel együttesen.  

Hatósági szemszögből nézve a preklinikai vizsgálatok ilyen értelemben kevés használható adatot nyújtanak, miután az állati és a humán immunrendszer és immunogenitás meglehetősen eltér egymástól.  A hatóság általában nem kéri az állatkísérletek humán prediktív immunogenitási vizsgálatait. Fontos azonban, hogy új modellek szükségesek, amelyek új sejtszintű mechanizmusokat tárhatnak fel, és támogathatják a gyógyszerfejlesztés folyamatát is.

Az immunogenitási vizsgálatok alapját a terápiásan alkalmazott proteinekkel kapcsolatos megfelelő screening- és megerősítő szintű assay-k biztosíthatják. Alaphelyzetben a neutralizáló – és nem neutralizáló antitestek elkülönítésére szolgáló assay-k szükségesek. Ezen felül olyan assay-k szükségesek, amelyek jól alkalmazhatók egyrészt a pivotális, másrészt a forgalomba hozatal után végzett klinikai vizsgálatokban egyaránt.

Az immunogenitás néhány momentuma

A legtöbb biológiai, biotechnológiai úton előállított gyógyszer immunválaszt indukál. Ez meglehetősen komplex, és az antitestképzés, T-sejt aktiváció és veleszületett immunválasz egyaránt hozzájárulhat a potenciális mellékhatások kialakulásához.

Az immunreakció volumene a klinikai tünetekkel nem járó átmeneti ADA-k (anti-drug antibodies) megjelenésétől a súlyos, életet is veszélyeztető állapotokig terjedhet. A mellékhatásként jelentkező immunválasz klinikai konzekvenciája lehet pl. a klinikai hatásvesztés, anaphylaxia vagy egyéb súlyos immunreakció, vagy pl. a hasonló endogén fehérjével szemben adott keresztreakció.  

A biológiai terápiás szerek immunogenitását, ahogy említettük, számos a beteggel, a betegséggel vagy magával a készítménnyel kapcsolatos tényező befolyásolhatja. Lássunk néhányat.

Beteggel kapcsolatos tényezők: genetikai háttér, immunstátusz, „immun-anamnézis”, az immunmodulációval összefüggő faktorok, a készítmény dózisa, a beadás módja stb. A készítménnyel kapcsolatos tényező pl. a gyártás, formulálás, stabilitási paraméterek.

Optimális esetben már a forgalomba hozatal időpontjáig fel kellene tárni az immunogenitással kapcsolatos adatokat, általában azonban a problémák a forgalomba hozatal utáni időszakban mutatkoznak meg statisztikailag is nagyobb számban.  

A biológiai terápiás szer immunogenitási potenciájától - és attól függően mennyire ritka betegség kezelésére kerül alkalmazásra, a forgalomba hozatalt megelőző klinikai adatok csekélyszámúak is lehetnek. A kontrollált klinikai vizsgálatok elrendezése pedig nem alkalmas a ritka mellékhatások vizsgálatára. Ezért is fontos az RMP, a kockázatkezelő terv, amely előírja a forgalombahozatal utáni szisztémás immunogenitási tesztelést e gyógyszerek esetén.

További információ e témában:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/10/WC500194507.pdf