Az onkológiai gyógyszerfejlesztés helyzete napjainkban

Az utóbbi évtizedekben jelentős előrehaladást sikerült elérni a daganatos betegségek elleni küzdelem terén. A daganatos halálozás 90-es évekbeli tetőzése óta 26 százalékkal csökkent a rákos betegségek miatti mortalitás, azaz több mint 2,3 millió daganatos halálesetet sikerült megelőzni. Ennek a folyamatnak az eredményeként értelemszerűen nőtt a daganatos betegséget túlélők száma: az Egyesült Államokban 1971-ben 3 millió túlélőt tartottak nyilván, míg 2016-ra ez a szám 15,5 millió főre emelkedett. A daganatos betegséget túlélők mintegy 73 százaléka az új fejlesztésű gyógyszereknek köszönheti a gyógyulását. 1988 és 2000 között a daganatellenes terápiák hatékonyságának javulása 23 millió életév megóvását eredményezte, illetve 1,9 billió dollár jövedelem elvesztését előzte meg a termelékenység javulása, a hosszabb életidő és egyéb tényezők révén.

A daganatos betegek legalább 5 éves túlélésének valószínűsége pedig 1975 óta 41 százalékkal nőtt minden daganattípus esetén. Ennek a javuló tendenciának a hátterében egyrészt a molekuláris és genomikai kutatások eredményei állnak, amelyek feltárták a különböző daganatok komplexitását. Amellett viszont, hogy a daganatos betegségek diagnosztizálásában és terápiájában hatalmas fejlődés zajlott le, az onkológiai betegségek napjainkban is a második vezető halálozási oknak számítanak – az Egyesült Államokban például az összes halálozás 22 százalékáért felelősek, és 2018-ban több mint 1,7 millió új esetet fognak diagnosztizálni, illetve több mint 609 ezer amerikai fog daganatos betegségben meghalni.

Jelenleg amerikai biotechnológiai vállalatok 1120 daganatellenes gyógyszer és vakcina fejlesztésén dolgoznak, amelyek közül 137 a leukémia különböző típusai ellen, 135 készítmény limfóma ellen, 132 tüdőrák ellen, 108 emlőrák ellen, 90 agydaganatok kezelésére, 46 készítmény bőrrák elleni terápiára szolgál majd.

Bár ez a fejlődés a daganatellenes terápiák terén figyelemre méltó, és az elmúlt években az engedélyezett gyógyszerek szignifikáns előrelépést hoztak számos onkológiai betegség kezelésében, de nagyon sok olyan új terápiás lehetőség van, amit csak nemrég kezdett megismerni az orvostudomány, mint például az immunonkológia vagy a személyre szabott orvoslás területét. A fejlesztési fázisban lévő 1120 készítmény jelentős részének a hatása valamilyen új daganatellenes mechanizmuson alapul, amelyek közül az alábbiakban felsoroltak a legjelentősebbek.

Adaptív sejtterápia (CAR-T)

A daganatos betegségben szenvedő betegek immunsejtjeinek módosítása által olyan gyógyszerkészítmény állítható elő, ami hatékonyan képes eliminálni a rákos sejteket. Az Európai Gyógyszerügynökség 2018 júliusában adott ki pozitív véleményt két ilyen típusú készítménnyel kapcsolatban is: az első két kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia: a Kymriah (tisagenlecleucel) és a Yescarta (axikabtagen ciloleucel), mindkettő a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények csoportjába tartozik és hematológiai daganatok kezelésére szolgál.

A YESCARTA egy CD19-t célzó genetikailag módosított autológ T-sejt immunterápia. A YESCARTA elkészítéséhez a beteg saját T-sejtjeit leveszik, és ex vivo genetikailag módosítják retrovirális transzdukcióval, hogy így expresszáljanak egy olyan kiméra antigén receptort (chimeric antigen receptor, CAR), ami CD28-hoz és CD3-zeta kostimulátoros doménhez kapcsolódó rágcsáló anti-CD19 egyláncú változó fragmensből áll (single chain variable fragment, scFv). Az anti-CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejtek szaporodnak, majd visszainfundálják őket a betegbe, ahol felismerik és eliminálják a CD19-expresszáló célsejteket.

A CAR-T terápia mellett a T-sejt receptor (TCR) és a tumor-infiltráló limfociták (TIL) működésén alapuló hatóanyagok is ígéretes eredményekkel szolgáltak a kutatások során.

Antitest-gyógyszer konjugátumok

Az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC-k) terápiás hatású citotoxikus hatóanyaggal összekapcsolt monoklonális antitestek. Mivel a monoklonális antitestek rendkívül szelektívek bizonyos tumorantigénekre, ezért citotoxikus molekula az egészséges sejteket nem károsítja, így a kezelés sokkal kevesebb mellékhatással jár, mint a hagyományos kemoterápia. Jelenleg az Egyesült Államokban négy ADC-készítmény rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel.

Immun-ellenőrzőpont modulátorok

Az immunrendszer specifikus ellenőrzőpont fehérjék segítségével aktiválja vagy állítja meg az egyes immunválaszokat, egyes tumorfajtákban pedig nagy mennyiségben vannak jelen ezek a proteinek, mivel így a daganatos sejtek el tudják kerülni az immunrendszer támadását. A jelenleg ismert ellenőrzőpont inhibitorok a CTLA-4, az OX40 és a PD-L1 proteineket gátolják. Hosszú távú adatok alátámasztják, hogy ez a terápia rendkívül előnyös a betegek túlélése szempontjából, egy új kutatás szerint például előrehaladott melanomában az ellenőrzőpont modulátorral kezelt betegek 40 százaléka a kezelés elindítása után 3 évvel is életben volt. Az első immunterápia 2011-ben történt engedélyezése előtt ebben a daganattípusban a betegek túlélése hónapokban volt mérhető. Időközben az FDA öt újabb ellenőrzőpont inhibitort engedélyezett.

Metabolikus immunterápia

A metabolikus immunonkológia a különböző metabolikus útvonalakon keresztül kifejtett hatás által javítja az immunrendszer daganatellenes hatékonyságát. A kutatások szerint a celluláris metabolizmus fontos szerepet játszik az immunrendszer egyes részeinek szabályozásában. Daganatos betegségekben a tumorsejtek elhasználják azokat a tápanyagokat, amelyek az immunrendszer megfelelő működéséhez szükségesek és immunszuppresszív metabolitokat termelhetnek, ami megnehezíti az immunrendszer számára a tumorsejtek felismerését és eliminálását. A metabolikus immunonkológia tanulmányozói szerint ez az új terület a fontosabb metabolikus enzimek befolyásolása által segíthet az immunrendszer aktivitásának helyreállításában. Az első ilyen hatásmechanizmusú gyógyszer tavaly kapott forgalomba hozatali engedélyt.

Onkolitikus vírus terápia

2015-ben az FDA jóváhagyta az első onkolitikus vírus hatóanyagú terápiát melanoma kezelésére. A készítmény hatóanyaga egy genetikailag módosított herpes simplex 1-es típusú vírus, amely a tumorsejtek belsejében replikálódik, és egy granulocyta-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) nevű, immunstimuláló fehérjét termel. Ezáltal a tumorsejtek lízisét és elhalását váltja ki, ami a daganat ruptúrájához vezet, és a felszabaduló tumoreredetű antigének a kolóniastimuláló faktorral együtt fokozhatják a daganatellenes immunválaszt (a pontos hatásmechanizmus ugyanakkor még nem tisztázott).

Vakcinák

A rákellenes védőoltások biológiai válasz módosítóknak tekinthetők, amelyek vagy stimulálják, vagy helyreállítják az immunrendszer ellenálló képességét. A tumorellenes vakcinák szolgálhatnak prevencióra, azaz egészséges személyeknél megelőzik a daganatos betegség kialakulását, vagy lehetnek a tumoros betegségek kezelésére szolgáló terápiás vakcinák, amelyek fokozzák a szervezet természetes immunválaszának intenzitását. Jelenleg a méhnyakrák prevenciójára áll rendelkezésre védőoltás, amely a humán papillomavírus bizonyos törzseivel szemben nyújt védelmet, illetve az Egyesült Államokban egy terápiás vakcina rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel prosztatarák indikációjában.