A bél mikrobiómája – és az agyműködés

Az első vizsgálat e témakörben 11 éve jelent meg, amely kétirányú interakciót mutat a bélbaktériumok és az agy működése között, ahol baktériummentes, germ-free egereken jelentősen nagyobb volt a stresszre adott válaszreakció, megváltozott az agy biokémiája, hormonegyensúlya, és mindez a változás egyetlen baktériumfaj, a Bifidobacterium infantis alkalmazásával helyreállítható volt. (Sudo N et al. J Physiol. 2004;558[pt 1]:263-275).

Hangulatmódosító baktériumok?

A későbbiekben Stephen Collins és munkatársai (McMaster University, Hamilton, Ontario) egérmodellen felfedezték, hogy a Bifidobacterium longum NCC3001 probiotikumként való adása javíthatja a krónikus colitissel kapcsolatos szorongásos viselkedést. (Bercik P et al. Gastroenterology. 2010;139[6]:2102-2112).

Az egerek viselkedés olyan drámai módon javult, hogy a kutatók szisztémás módon kezdték vizsgálni a bélbaktériumok agyműködésre, viselkedésre gyakorolt hatásait.

Vizsgálat tárgyát képezte az állatkísérletekben a továbbiakban a széklet transzplantáció, valamint az antibiotikus kezelés viselkedésre gyakorolt hatása is. (Bercik P et al. Gastroenterology. 2011;141[2]:599-609). Az orális antibiotikumokkal kezelt egereken csökkent a szorongásos viselkedés. A fecalis transzplantáción átesett egereknél szintén érdekes megfigyelés, hogy viselkedési fenotípusuk is megváltozott, pontosabban felcserélődött a donor és az akceptor állat között.

Mindezen preklinikai észlelések arra utalnak, hogy a bél mikrobiómájának működése, a stressz, a szorongásos viselkedés között kapcsolat áll fenn. Ezt támasztja alá egy újabb vizsgálat, ahol stressz-szenzitív patkányoknál a bél mikrobiómájának hiánya esetén fokozódott a szorongásos viselkedés – szemben a normál mikrobiómával rendelkező állatcsoporttal. (Crumeyrolle-Arias et al. Psychoneuroendocrinology. 2014;42:207-217).

A kérdés főként abban rejlik, milyen konkrét mechanizmusok állhatnak a "bél-agy tengely" működésének hátterében.

Mikrobák és idegrendszeri mechanizmusok

Szintén állatkísérletes felismerés, hogy egyébként egészséges patkányokon a Lactobacillus rhamnosus alkalmazása csökkentette a szorongást és depressziós jellegű viselkedést, módosította a GABA-receptor expressziót. (Bravo JA et al. PNAS. 2011;108[38]:16050-16055). Ezen túl azt is észlelték, hogy a neurokémiai és viselkedésre gyakorolt hatás intakt nervus vagus meglétét feltételezi.

A baktériumokkal kapcsolatos vizsgálatok során azt is elemezték milyen hatást gyakorol a bélflóra a CNS szignálokra, mint pl. a szerotonin- ill. BDNF- (brain-derived neurotrophic factor)-rendszerekre, amelyek jelentősek a kedélyállapot és viselkedés szabályozásában.

Baktériummentes, GF egereken végzett vizsgálat szerint – szemben a normál bélflórájú egerekkel – a GF-egerek nemcsak aktívabbak voltak, és kevésbé mutattak szorongásos reakciókat, de a csökkent BDNF-messenger RNS és megváltozott génexpresszió miatt az agyi szinaptikus szignálok is változtak a motoros válaszokat és a szorongást illetően (Diaz Heijtz et al. PNAS. 2011;108[7]:3047-3052).

Érdekes felismerés volt, hogy ha az egereket életük korai fázisában tették ki a bél mikrobióma hatásának, ugyanolyan viselkedési jellemzőik alakultak ki, mint azon felnőtt egereken, amelyek születésüktől fogva ki voltak téve a mikroorganizmusok hatásainak.

A felnőtt GF-egereken érdekes megfigyelés volt a hippocampusban új neuronok képződése, és a neurogenezist az sem változtatta, ha a tenyésztés az anyaállatoktól való elválasztást követően történt, (Ogbonnaya ES et al. Biol Psychiatry. doi:10.1016/j.biopsych.2014.12.023 . Érdekes megfigyelés, hogy a megnövekedett neurogenezis főként a dorsalis hippocampust érintette, amely az ún. pattern separation folyamatában vesz részt, és károsodása szintén szorongásos viselkedés kialakulásához vezethet. (Kheirbek et al. Nat Neurosci. 2012;15[12]:1613-1620).

Voltaképpen e vizsgálatok lényeges felismerés, hogy a korai életkorban van egy kritikus időszak "ablak", amikor a mikrobiális kolonizáció alakítja a későbbi, felnőttkori idegrendszeri struktúrákat, szignálokat, és normalizálja a felnőttkori viselkedéstípusokat.

Természetesen a "bél-agy tengelynek" még számos egyéb vonatkozása is van. Ilyen pl. a baktériumok által termelt metabolitok kérdése, amelyek a keringésbe jutva módosíthatják az agyi funkciókat. Dinan munkacsoportjának újabb vizsgálata szerint depressziós betegek székletmintáiban csökkent mértékű butirát-tartalmat észleltek szemben az egészséges kontrollokkal. Ez azért is érdekes, mert több tanulmány számol be a Na-butirát antidepresszáns hatásáról…

Egerek és emberek?

A fent említett állatkísérletes Bifidobacterium és Lactobacillus törzseken nyert eredményeken kívül kevés vizsgálat nyújt evidenciát arról, hogy szisztémás, humán környezetben milyen hatások várhatóak.
Egy klinikai vizsgálat zajlott a probiotikumok agyi működésekre gyakorolt hatásait illetően. Egészséges nőknek adtak fermentált tejtermék formájában probiotikus koktélt, és közben (kontroll csoport mellett) fMRI-vizsgálattal elemezték az agyi aktivitás változását. (Tillisch K et al. Gastroenterology. 2013;144[7]:1394-1401).

A vizsgálat lényege arctársításos figyelem összpontosítás volt, a 4 hetes kezelés előtt, majd annak végén. A két időpontban zajlott az fMRI-vizsgálat. A képeken félelmet vagy dühöt mutató arcokat láttak a résztvevők, és ezzel kapcsolatos agyi aktivitásukat, érzelmeiket vizsgálták az fMRI segítségével. A probiotikumokkal kezelt csoportban kevesebb volt a képalkotó vizsgálattal felfedhető szorongásos reakció.

Nyilvánvalónak látszik, hogy emberen sokkal kevésbe robusztus válaszreakciók észlelhetőek, mint amelyek az állatkísérletes vizsgálatokban adódtak.

Érdekes megfigyelés, hogy az anyai stressz, fertőzések, antibiotikus kezelés is okozhat változásokat a bélflórában, amely a prenatális, neonatális időszakban lehet igen kritikus tényező, amikor a magzati bélrendszert az anyai mikrobióma foglalja el. Az anyai változások megzavarhatják a normál neurológiai fejlődést, és növelhetik a később kialakuló neuropszichiátriai zavarok kockázatát a magzatnál. (Borre YE et al. Trends Mol Med. 2014;20[9]:509-518).

Nem mellékes szempont a szülés módja, tehát az újszülött mikrobiómáját befolyásolhatja, hogy hüvelyi úton, vagy császármetszéssel született. A császármetszéssel született babák nem a vaginális mikroflórát "veszik fel", hanem az őket körülvevőt. A császármetszés ilyen irányú hatásai még nem tisztázottak, az bizonyos, hogy mivel egyes országokban arányuk már 50% körül (pl. Kína, Brazília), komolyabb vizsgálódást igényelnek.

Mit rejthet a jövő?

Vizsgálatok tárgyát képezi pl. a probiotikumok hatása IBS esetén, ahol magas a depressziós score érték. A vizsgálat lényege Bifidobacterium alkalmazása a bélműködés funkcionális javítására – egyben a depresszió lehetséges csökkentésére. fMRI képalkotó vizsgálatokkal követik az agyi aktivitási változását az amygdala, a hippocampus, a frontalis cortex területén.

Placebo-kontrollált vizsgálat zajlott Bifidobacterium egészséges önkénteseknek történő adásával, ahol a stressz- és kognitív válaszreakciókat értékelték, EEG-t is elemeztek. L rhamnosus alkalmazásával is zajlik vizsgálat, ahol azt elemzik, hogy adása javítja-e a gyógyszerrezisztens depresszió alakulását.

Collins munkacsoportjának tervei között szerepel az újonnan szorongással vagy depresszióval diagnosztizált (tehát gyógyszeresen nem kezelt) betegek mikrobiómájának elemzése. Itt főként a bakteriális metabolitokat vizsgálnák, valamint a mikrobióma pontos összetételét.

Egy időközben megjelent közlemény, amely a gyógyszeres úton kezelhetetlen C. difficile fertőzés széklet-transzplantációjával foglalkozik (Youngster I et al. JAMA. 2014;312[17]:1772-1778), felveti a kérdést, a székletdonorokat nemcsak patogénekre kellene vizsgálni, hanem pszichiátriai anamnézisüket is elemezni.

Egyre több az evidenciánk a mikrobióma és az agyi funkciók kapcsolatát illetően, mégis azt mondhatjuk 2015-ben, hogy ez kérdés még meglehetős módon gyerekcipőben jár. Jelentős szkepticizmus övezi, éppen azért, hogy az állatkísérletes eredmények mennyire fordíthatóak le humán terápiás eredményességre.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2281702&resultClick=3