A polipill karrierje: beváltotta-e a hozzá fűzött reményeket?

Egy kis visszatekintés

A fix dózisú kombináció nem tűnik különösen újszerűnek, elegendő ha csak a multivitamin-készítményekre gondolunk. Számos fix kombináció létezik, a HIV-gyógyszerek, tbc-ellenes szerek, hypertonia kezelése és más területeken. 2001-ben, Richard Peto és munkatársai vázolták egy négyes kardiovaszkuláris fix kombináció kialakítását, amelyben aszpirin, + statin, + ACE-gátló + béta-blokkoló az összetevők.

A cél a szegény- és közepes jövedelmű országokban a szekunder kardiovaszkuláris prevenció lett volna. 2003-ban a BMJ (British Medical Journal) briliáns borítója harangozta be a polipillt azzal az ígérettel, hogy a kardiovaszkuláris halálozás mintegy 80%-a (!) ily módon kiküszöbölhetővé válik. Itt már nem esett szó gazdag vagy szegény országokról, a koncepció "csodaszerként", panáceaként lett bedobva a tudományos köztudatba.

Úgy tűnt, hogy polipill olcsóbb, alkalmazása egyszerűbb, és minden tekintetben meghaladja elődeit – mint minden zseniális innováció. Az egyetlen feltételként az szerepelt, hogy (válogatás nélkül) mindenkinek adni kell, aki 50 éves elmúlt. Ezzel tehát olyan populációkat is medikalizáltak volna, akik egyébként e kezelésre nem szorultak, és meglehetősen felborultak volna a népegészségügy arcvonalai, a terápiás irányelvek, nemzeti egészség-stratégiák, sok minden. Következő lépésként a humán klinikai fázis-vizsgálatokat jelölték meg.

2009 óta 13 vizsgálat zajlott (összes n = 8,898) ahol a fix dózisú kombinációban legalább egy statin és legalább egy vérnyomáscsökkentő szerepelt prevenciós céllal. A farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokban egyetlen esetben sem lehetett különbséget kimutatni a klinikai kimenetelt illetően, a fatális vagy nonfatális események tekintetében. E vizsgálatokban hat különböző formula szerepelt, olyan kombinációk is, amelyekben nem volt aszpirin. Mint egyéb fix dózisú kombinációknál, e vizsgálatokban is egyértelmű volt a fix kombináció betegadherenciára gyakorolt előnyös hatása. A szokásos kezeléshez képest akár 44%-kal is nőtt fix kombináció alkalmazása mellett ez az érték. A SPACE vizsgálat (Single Pill to Avert Cardiovascular Events) alapján a legjelentősebb adherencia-növekedés a kiindulási helyzetben legrosszabb eredményeket mutató betegeknél volt 17%-ról akár 74%-ra emelkedett ([RR] = 4.46 [95% CI: 3.72 - 5.36]).

Érdekes tapasztalat volt, hogy fix kombináció mellett több a mellékhatás (30% vs. 24%, RR = 1.20 [95% CI: 9% - 30%]), de egyes kezelési protokolloknál kontrollként placebo szerepelt – másoknál a standard kezelés. A polipill melletti leggyakoribb mellékhatások: az emelkedett májenzimszint, köhögés, myalgia.
A GRADE rerndszer (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) eredményei szerint a fix dózisú kombináció terápia-adherenciát javító hatása elsősorban a konzisztens és pontos hatásosságon, a hibák alacsony kockázatán, és "nem direkt" evidenciákon alapult. A terápiás ajánlások ennek megfelelően az alábbiakat vették figyelembe: az evidencia minősége, egyensúly a kívánt és nem kívánatos hatások között, értékek és preferenciák, egészségügyi kiadások.

Hogy állunk ma, 2015-ben a polipill-kérdéssel?

Van néhány elérhető (táblázat) fix kombináció az FDA-nél és az EMA-nál is, amelyben aszpirin, statin és legalább egy vérnyomáscsökkentő szerepel. A hosszú távú klinikai vizsgálatok támogatni tudnák a szekunder prevencióra alkalmazott kardiovaszkuláris szereket, de jelenleg ilyen típusú vizsgálatok még nem történtek. Ez fontos lenne, hiszen néhány HIV-ellenes, vagy antimaláriás szer így kerülhetett fel a WHO Essential Medicines listájára. Két esetben (2012, 2014) történt kísérlet a polipill felvételére, de a klinikai kimenetellel kapcsolatos adatok hiánya miatt ez nem valósulhatott meg.

Milyen intézkedések lennének szükségesek?

A polipill jelenleg a világ mintegy 20 országában elérhető terápiás entitás, tehát nem terjedt el világszerte. Használatukat – és egyben hasznukat – illetően van néhány olyan gyakorlatias kérdés, amely egyaránt érinti a klinikusokat, a betegeket, a gyógyszeripart, az egészségügyi szakértőket, a terápiás irányelveket megfogalmazó szakembereket, lássuk melyek ezek.

1. Életkor szerinti szűrés és tömeges kezelési megközelítés

A cikk elején is utaltunk rá, hogy a tömeges kezelés olyan csoportokat is medikalizálna, amely problémákat, aggályokat vethet fel. Az IMPACT vizsgálatban pl. nemcsak a szokásosnak tekinthető mellékhatások fordultak elő, hanem súlyos mellékhatások, méghozzá a betegek mintegy 30%-ában. A súlyos melléhatások jelentős része ráadásul nem is kardiovaszkuláris eredetű. Ez meglehetősen korlátozza a tömeges kezelés elvének megvalósulását. Ezen felül a gyógyszerköltség, a gyógyszerbevétel kellemetlensége is nagyon változó tényező, ezért nehéz a tömeges kezelés gyakorlatban való kivitelezése.

Másrészről meglévő kardiovaszkuláris betegség mellett az alanyok számára biztosan előnyös a fix dózisú kombináció egyik vagy másik résztvevőjének szedése. A polipill főleg ott lehet előnyös, ahol magas a kockázat, viszont csekély a betegadherencia. Az evidenciák kidolgozása jól demonstrálja hogy a polipill valóban alkalmas-e a kardiovaszkuláris betegségek szekunder prevenciójára.

2. Gyógyszerárak helyes modellezése

Jelenleg e téren nincs konszenzus de pl. a Red Heart Pill licencátvétele a George Institute for Global Health által markáns módon jelzi hogy nincsenek kidolgozott árstratégiák, még a három meglévő, nagyméretű klinikai vizsgálat alapján sem. Más gyártók és forgalmazók, mint pl. a Ferrer, Cadila, Cipla az egyes országok GDP-je alapján állítják fel az egyedi áraikat. Felmerült a bulk, tehát lose értékesítés kérdése is, amely jelentős megtakarítást eredményezhet. E téren azonban sem kormányszinten, sem biztosítók, sem egyéb egészségügyi szervezetek szintjén nincs megegyezés jelenleg.

3. A betegek és a biztosítók mobilizálása

Amerikai (USA) felmérés szerint a háziorvosok meglehetősen rezerváltak a polipill alkalmazásával szemben, mégis mintegy 80%-uk úgy nyilatkozott, hogy alkalmazná a fix dózisú kombinációkat magas kockázatú betegeknél. Ahhoz hogy az orvosok több fix dózisú kombinációt rendeljenek, a beteg elkötelezettségét is növelni kellene, tehát akinek van kardiovaszkuláris betegsége, ébredjen rá, milyen fontos a szekunder megelőzés… A szív-érrendszeri betegségek terén teljes másképpen lehet aktivitásra ösztönözni, mint pl. HIV-fertőzés kezelése vagy prevenciója terén.

4. Statin dózisok és a szekunder prevenció

Az American Heart Association/American College of Cardiology 2013 évi koleszterint illető terápiás irányelve szerint alkalmazható magas intenzitású statin meglévő kardiovaszkuláris betegség megelőzésére nem időskorú betegeken. Valójában jelenleg nincsen olyan fix dózisú kombináció, amelyben közepes dózisú – de nagy intenzitású statin szerepel. A SPACE kollaboráció nem mutatott különbséget az összkoleszterin és LDL-koleszterin szintek terén, ha a kombinációban közepes dózisú statin szerepelt – szemben a standard kezeléssel, így a klinikus joggal vélheti úgy, hogy e szereknek nincsen helye a szekunder kardiovaszkuláris prevencióban. A jövőben fix dózisú kombinációban közepes dózisú, magas intenzitású statin csak akkor fog szerepelni, ha a statin titrálás előnyösnek bizonyul.

5. Mi lesz a terápiás irányelvekkel?

A terápiás ajánlások nagy része szakértői véleményeken alapul, bár ahogy már írtuk, az evidenciák támogatják a terápia adherencia növekedését a kardiovaszkuláris betegségek szekunder megelőzése esetén. Így a magas vérnyomással kapcsolatos irányelvek esetén egyértelmű, hogy a fix dózisú kombinációknak helye van a terápiában. Már előzőleg is hangsúlyoztuk, hogy e terápiák előnye a viszonylag kiterjedt relatív hatás és alacsony terápiás költség. A klinikus azonban húzódozik azonban e szerek rendelésétől, ameddig a terápiás irányelvek ezeket nem szentesítik.

Mit várhatunk a polipilltől?

A fix dózisú kombinációk sorsa követi az ismert karriergörbéket, a gyorsan felívelő fázis után a totális kiábrándulást, majd a "megvilágosodást" követő produktivitás kiegyensúlyozottabb fázisát. A polipill nem panácea, egy hasznos és praktikus terápiás stratégia, amely javítja a betegek együttműködését, és a klinikai kimenetelre gyakorolt hatása jobb megismerésével fogja majd helyét elnyerni a terápiában. Okozzon minél több előnyös hatást, és lehetőleg minél kevesebb mellékhatást.

http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001862