A szekvenciális transzkripciós változások biztonságos és hatékony immunterápiát eredményezhetnek
Az antigén-specifikus immunterápia képes megküzdeni az autoimmunitással vagy az allergiával, helyreállítja a targetált antigénekkel kapcsolatos immuntoleranciát anélkül, hogy az immunműködés károsodna.
A dozírozás kulcskérdés, a patogén CD4+ T-sejt aktivitás hatékony modulálása céljából. E közlemény bemutatja, hogy a dóziseszkalációs stratégia igen fontos, a magas dózisú saját antigének biztonságos sc. bejuttatására, a hatékony immuntolerancia kialakítására, kiváltja az anergiás, interleukin (IL)-10-szekretáló CD4+ T-sejteket.
A CD4+ T-sejtes transzkriptóma elemzése az immunterápia dóziseszkalációs fázisaiban felfedte azt, hogy a fokozatosan előrehaladó szupresszió pozitív módon szabályozza a gyulladással kapcsolatos effektor funkciót, és az anyagcsereutakat. Azonosították a transzkripciós faktorokat (c-Maf, NFIL3), a negatív irányú serkentő meolekulákat (LAG-3, TIGIT, PD-1, TIM-3) amelyek a szabályozó CD4+ T-sejt populációt jellemzik, és amelyek expressziója összefüggésben áll az immunregulátor citokin IL-10-zel is. (A vizsgálatok transzgénikus egereken zajlottak.)
Az eredmények szerint racionális döntés a T-sejtekre irányuló immunterápia dóziseszkalációja, új immunológiai és transzkripciós szignálokat fedett fel, amelyek a sikeresen végrehajtott immunterápia másodlagos markerei lehetnek.
Bár az autoimmun betegségek területén előrelépés volt a betegségmodosító (disease-modifying) terápiák kidolgozása, egyre nyilvánvalóbbnak látszik, hogy a sikeres kezelés egyik kulcskérdése az immuntolerancia helyreállítása a megcélzott saját antigénekre, ily módon megelőzve a patogén CD4+ T-sejt választ. Mindezt úgy kell elérni, hogy a normál immunműködés na szenvedjen zavart, a baktériumellenes, és daganat-surveillance-szal kapcsolatos válaszreakciók intaktak maradhassanak.
Az antigén-specifikus immunterápia a következőeknek kell eleget tegyen: 1. a betegséggel összefüggő CD4+ T-sejt epitópok adása tolerálható formában helyreállítja az immun-homeosztázist, 2. állatkísérletes modelleken megelőzi a patológiás állapot kialakulását és 3. klinikai vizsgálatokban igazoltan hatásosnak kell lennie autoimmun betegségek és allergiák esetén egyaránt.
A klinikumban, allergiás betegségek esetén jól ismert az allergén specifikus dóziseszkalációs immunterápia alkalmazása. Ennek egyik célja a várható mellékhatások minimalizálása, az esetleges anafilaxia elkerülése. Ez a konszenzus régóta ismert és alkalmazott, azzal együtt, hogy az immunválaszt moduláló mechanizmusok kevéssé ismeretesek. Ezt többek között befolyásolja a választott antigén formája (protein vs. peptid), dózisa, a beadás gyakorisága.
Hogy jól értsük tehát, a célzott terápiás megközelítés nemcsak arra irányul, hogy megoldást nyerjen az autoimmun betegségek immunterápiája, hanem arra is, hogy alaposabban megismerjük az antigén-specifikus immunterápia biológiáját. A folyamatok jobb megértése révén finomíthatóvá válik a terápiás tolerancia-indukció, csökkenthetővé a kezeléssel járó kockázatok, és elhúzódóbbá a patogén, antigén-specifikus CD4+ T-sejt aktivitás módosítása.
Forrás: Nature Communications 5, Article number: 4741, doi:10.1038/ncomms5741
