Antibiotikumok: bakteriális rezisztencia – és a belátható jövő
A Világgazdasági Fórum (WEF) tavalyi, a globális kockázattal kapcsolatos éves jelentésében kitért erre a kérdésre: “az emberi egészségre vitathatatlanul nagy kockázatot jelentenek az antibiotikum-rezisztens baktériumok. Olyan kórokozók között élünk, ahol a mutációk mindig megelőznek bennünket. Rugalmasságunk tehát abban áll, mennyi előnyt engedünk számukra…"
Az infekció-kontroll hagyományos módszerei, az antibiotikum-politika és az új gyógyszerek fejlesztése a mérföldkövei a társadalom rezisztens baktériumok ellen folytatott küzdelmének. A WEF jelentése viszont hangsúlyozza, hogy az antibiotikum-rezisztencia és az antibiotikum K+F (kutatás-fejlesztés) összeomlása jelentősen rontja erőfeszítéseink hatásosságát. A folyamat hatékony megállításához új ideák, új típusú intézkedések szükségesek.
Az új ötletek sokszor régi igazságok újszerű felismerésén alapulnak. A prokarióták évmilliárdok óta ismerik az "antibiotikumokat" így a rezisztencia elsődlegesen a bakteriális adaptáció, és a jelenkori antibiotikus kezelések millióinak eredményeként könyvelhető el.
Hol a lényeges momentum ebben a megállapításban Először is, az antibiotikumok valódi kuratív ereje, hatása, és az a tény, hogy alkalmazásuk kiszelektálja a természetben meglévő rezisztens baktérium-populációkat. Másodszor a nem megfelelően vezetett kezelés is talaja a rezisztenciának. A rezisztencia terjedésének sebessége függ a mikróba-expozíciótól is, éppen azáltal, hogy az antibiotikum-rendelés megfelelő volt adott esetben – vagy szükségtelen. Csak gondolati szinten: ha minden nem megfelelőnek tekinthető antibiotikum-kezelést kiiktatnánk, kisebb gyakorisággal ugyan, de megmaradna a rezisztencia.
Még egy szempont, az evolúció évmilliói alatt a mikrobák maguk fejlesztettek antibiotikumokat minden biokémiai targettel szemben, ami megtámadható, és természetesen olyan típusú rezisztenciákkal vértezték fel magukat, melyek védő hatásúak. Föld alatti üregekben, barlangokban kiterjedt antibiotikus rezisztencia nyomaival találkoztak a kutatók, ami becsülhetően, évmilliókra nyúlhat vissza. Jelentős rezisztenciát észleltek a 20. században kifejlesztett, mesterséges antibiotikumokra is. Mindezek az eredmények arra a tényre utalnak: az antibiotikum-rezisztencia a természetben igen elterjedt, és úgy is értelmezhetjük, hogy még fel sem fedezett gyógyszerekkel szemben is fennáll.
A mikrobák szemszögéből tekintve a problémát, az antibiotikum-targetek sem minősülnek újnak. Ha visszatekintünk a múlt század 30-as éveire, és Gerhard Domagk kutatásaira, miszerint a kémiailag vörös festékeknek tekinthető szulfonamidok elpusztíthatják a baktériumokat, a kutatás fókusza értelemszerűen azon szerekre terjedt ki, amelyek elpusztítják a mikrobákat. Ez a stratégia számtalan életet mentett meg annak idején. Ironikus megjegyzés, hogy épp ez a törekvés adott tápot a rezisztencia kialakulásának… Évszázadok - évezredek szelektív nyomása alatt elfogytak a targetek, a rezisztencia olyan szintet ért el, hogy mára már szinte kizárja a hatásos antibiotikum fejlesztést.
Mi lehet mégis ígéretes stratégia?
E szempontok mind beruházásigényesek, az alap- és alkalmazott kutatás, és az egészségpolitika szintjén. A metodikák legfontosabbika az infekciók megelőzése, de szerepet kapnak az anti-infektív terápiákkal kapcsolatos közgazdasági modellek, a rezisztencia lassítására irányuló erőfeszítések a megfelelő antibiotikum-alkalmazással, új módszerek kifejlesztése a mikrobák legyőzésére, melyek nem generálnak rezisztenciát, és olyan "betegségmódosító" eljárások kidolgozása, melyek nem közvetlenül a mikrobák elpusztítását célozzák meg.
A fertőzés-prevenció szükségtelenné teszi az antibiotikum-alkalmazást. Új technológiák kidolgozása szükséges, melyek hatékonyak a felületek, az emberi környezet, az emberek és az élelmiszerek fertőtlenítésében. Új eljárások szükségesek az intenzív terápiában is, melyek segítségével elkerülhető lehet a szervezet számára idegen anyagok (műanyagok, fémek) beültetése, (pl. jobb gyógyszerfelszívódás a bélből, a bőrről, a légutak nyálkahartyáiról, melyek helyettesíthetik az iv. alkalmazást, vagy szövet-regenerációs technikák a protézisek alkalmazásának elkerülésére). A lakosság egészségi állapotának általános javulása – egyben az egészségügyi rendszer fejlődése lehetővé tenné, hogy kevesebb legyen a hospitalizáció, ezáltal kevesebb a (kórházi) fertőzés. Végül a vakcinálás is nagy ígéret lehet az antibiotikum-rezisztencia kialakulásával szemben.
Visszatekintésként: egy 1945-ös, New York Times interjúban Alexander Fleming már figyelmeztetett a penicllin-túlhasználat veszélyeire, a rezisztencia problémájára utalva. 64 évvel később, 2009-ben, több mint 3 millió kg (!) antibiotikumot alkalmaztak csak az USA-ban, és 2010-es adat szerint döbbenetes mennyiségű, 13 millió kg-ót alkalmaztak az állatgyógyászatban. A veteriner felhasználás nagy része az élő állatállomány növelésére fordítódott. Természetesen ilyen adatok mellett képtelenség lenne megfordítani a rezisztenciát, a fentebb említett "szelektív nyomás" hatásai miatt.
Ígéretes - egyben kiaknázatlan lehetőségek a rezisztencia lassítására
• teljesen átlátható antibiotikum-alkalmazás, pontosabban
• a klinikai centrumoktól a háziorvosi praxisokig az antibiotikum rendelés/használat publikus jelentéseinek rendszeresítése,
• az egyes országok közötti vonatkozó adatok összemérhetősége,
• a társadalombiztosítási adatok, a támogatottság láthatóvá tétele,
• gyors diagnosztikus (biomarker) tesztek alkalmazása, melyekkel eldönthető kinél nem kell antibiotikus kezelést alkalmazni
• és lerövidíthető a hatásos antibiotikus kezelés időszaka
• meg kellene szüntetni a növekedés/és hozamfokozás céljából adott antibiotikus kezeléseket az állatokon
• biológiai mérnöki erőfeszítések a talajban lévő antibiotikum-tartalom, a környezeti szennyezés csökkentésére, mely szennyezés szintén igen komoly mértékben tápot ad a rezisztencia kialakulásának.
Nagy gondosságot igényel azon humán terápiák kidolgozása, amelyek nem generálnak rezisztenciát. Pl. a monoklonális antitestek infúziója, vagy mikrobaölő fehérvérsejtek bejuttatása ígéretes kezelési lehetőségeket jelentenek. Végül egy még nehezebb kérdés: hogyan győzhető le az infekció a mikrobák megölése nélkül. Casadevall és Pirofski mikrobiális patogenezis-elmélete szerint a fertőzés klinikai jelei, tünetei, és a kimenetel sokkal inkább az immunrendszeri host-válasz következménye, mintsem a mikroba közvetlen hatása. Így voltaképpen az infekciókezelés inkább a host-targetekre kellene irányuljon, mint magukra a kórokozókra…
Izgalmas preklinikai eredmények mutatják, hogy a fertőzést követő gyulladásos válaszreakció moderálása, ill. vagy a mikrobiális növekedés meggátlása a fejlődésforrások gátlása révén hatékonyabb eljárás lehet, mint a mikrobák elpusztítása. Lássunk egy példát! Egy újabban felismert antibiotikum-csoport, az LpxC-gátlók hatásának lényege a Gram-negatív lipopoliszacharidok gátlása, nem öli meg az Acinetobacter baumannii baktériumot, de meggátolja, hogy az in vivo betegséget keltsen. Másik példa lehet az antiinflammációs hatású monoklonális antitestek, a probiotikumok, amelyek versengenek a mirkrobiális növekedésért, és pépdául a vasforrások felhasználása révén olyan táplálékszegény környezetet hoznak létre ahol a kórokozó már nem képes szaporodni. Ezeket az eljárásokat természetesen kontrollált klinikai vizsgálatokkal kell ellenőrizni, mielőtt rendszeres humán alkalmazásra kerülnek a tradicionális antitbiotikum-kezelés mellett.
A rezisztencia, és az antibiotikum-kutatás összeomlása sajnos egyenes következménye mindannak, amit az elmúlt 75 évben elkövettünk az antibiotikum-alkalmazás hibáit, tévedéseit illetően. Ha hosszú távú megoldást keresünk, a korábbi egészségpolitika e tekintetben nem folytatható tovább: új utakat, új megoldásokat kell találni, a megelőzés, a fertőző betegségek terápiás szemlélete, és a kezelés metodikáinak tekintetében.
Irodalom
Howell L, ed. Global risks 2013, eighth edition: an initiative of the Risk Response Network. World Economic Forum, 2013.
Bhullar K, Waglechner N, Pawlowski A, et al. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome. PLoS One 2012;7:e34953-e34953
Infectious Diseases Society of America. White paper: recommendations on the conduct of superiority and organism-specific clinical trials of antibacterial agents for the treatment of infections caused by drug-resistant bacterial pathogens. Clin Infect Dis 2012;55:1031-1046
Casadevall A, Pirofski LA. The damage-response framework of microbial pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2003;1:17-24
Lin L, Tan B, Pantapalangkoor P, et al. Inhibition of LpxC protects mice from resistant Acinetobacter baumannii by modulating inflammation and enhancing phagocytosis. MBio 2012;3:pii:e00312-12
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1215093#t=article
