A trombózis szekunder prevenciója stabil koszorúérbetegségben szenvedő magas kockázatú betegekben: kettős véralvadásgátlás vagy kettős vérlemezke-aggregáció-gátlás?

A legújabb tudományos eredmények alapján felmerül, hogy a szívinfarktuson átesett, magas kockázatú betegek esetében a 12 hónapon túlnyúló intenzív DAPT is indokolt lehet.

A COMPASS elnevezésű vizsgálat eredményei szerint a napi 2x2,5 mg dózisban alkalmazott rivaroxaban és az aszpirin együttes alkalmazásán alapuló DATT a stabil koszorúér-betegséggel élő, magas kockázatú betegcsoportban – akiknek kétharmada korábban szívinfarktuson átesett – a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE) kockázatát szignifikáns mértékben, az összmortalitást majdnem szignifikáns mértékben csökkenti.

A CHARISMA fázis III vizsgálat több mint 15 000 szív- és érrendszeri betegséggel diagnosztizált, illetve többszörösen aterotrombotikus kockázatnak kitett beteg bevonásával készült. Az átlagos követési idő 28 hónap volt. A clopidogrel és az aszpirin együttes alkalmazása az iszkémiás kockázat csökkentése tekintetében nem mutatkozott hatásosabbnak, mint az aszpirin önmagában. A másodlagos összevont végpont (szívinfarktus, stroke, szív- és érrendszeri eredetű halálozás vagy instabil angina, átmeneti iszkémiás roham (TIA), illetve revaszkularizáció miatti kórházi kezelés) tekintetében azonban a kombinált kezelés, noha mérsékelt, de szignifikáns javulást eredményezett.

Az előzőhöz hasonlóan, a DAPT Study elnevezésű vizsgálat a PCI-t követő 12, illetve 30 hónapos DAPT előnyeit és kockázatait vizsgálta, csaknem 12 000, jellemzően stabil koszorúérbetegség miatt kezelt beteg bevonásával. A hosszútávú clopidogrel vagy prasugrel alapú DAPT a szívinfarktus kockázatát hatékonyabban csökkentette (2,1% vs 4,1%; p<0,001). A bármely okból bekövetkezett halál (1,5% vs 2%, p=0,05) és a súlyos vérzés (1,6% helyett 2,5%; p=0,001) megemelkedett kockázata miatt az általános gyakorlatban ez a stratégia azonban nem terjedt el. A hosszútávú kezelés a szívinfarktuson átesett betegek esetében volt a legjótékonyabb hatású, náluk a bármely okból bekövetkező halál kockázatát nem emelte.

A PEGASUS-TIMI 54 fázis III vizsgálatban több mint 21 000, a vizsgálat előtti 1–3 évben szívinfarktuson átesett és egyéb kockázati tényezőkel terhelt beteget napi 2x90 mg, napi 2x60 mg ticagrelor, illetve placebo csoportokra randomizáltak, minimum 12 hónapos, átlagosan 26 hónapos követési idővel. A korábban stroke-on átesett vagy veszélyesen vérzékeny betegeket a vizsgálatból kizárták. A placebóhoz képest mindkét DAPT a MACE kockázatát (9,04% helyett 7,77%, p<0,001), valamint nem szignifikáns mértékben a szív- és érrendszeri halálozás gyakoriságát is csökkentette (3,39% helyett 2,9%, p=0,06). Megjegyzendő, hogy a ticagrelor csoportokban a gyakoribb nemkívánatos mellékhatások (elsősorban nehézlégzés és vérzés) miatt a kezelést többen függesztették fel. A ticagrelor a súlyos vérzés gyakoriságát növelte (90 mg: 2,6%; 60 mg: 2,3%: placebó: 1,1%; p<0.001).

A hosszútávú DAPT és az aszpirin hatásának összehasonlítására hat klinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el, amelyben összesen 33 435 beteg adatait elemezték. Az eredmények szerint a hosszútávú DAPT mind a MACE (7,5% vs 6,4%, p=0,001), mind a szív- és érrendszeri eredetű halálozás gyakoriságát (2,6% vs 2,3%, p=0,03) anélkül csökkentette, hogy a nem szív- és érrendszeri eredetű halálozás gyakoriságát szignifikáns mértékben növelte volna. Az Európai Kardiológiai Társaság ezek alapján egy IIb osztályú ajánlást fogalmazott meg, miszerint azoknál az ACS betegeknél, akiknél a DAPT 12 hónap után nem vezetett vérzéses szövődményekhez, a hosszútávú DAPT ajánlott. A magas kockázatú betegek esetében a tienopiridin alapú DAPT-tal szemben a hosszútávú ticagrelor alapú DAPT ajánlott.

Az ACS-t követő hosszútávú véralvadásgátló kezelés régóta elterjedt. Az ACS K-vitamin antagonista (KVA) alapú kezelése a MACE kockázatát a placebóhoz képest szignifikáns mértékben csökkenti, a súlyos vérzés kockázatát azonban fokozza. A felismerés, hogy stent trombózis esetében az aszpirin és valamely P2Y₁₂-gátló együttes alkalmazásán alapuló DAPT jelentősen hatásosabb, mint az aszpirin és a KVA kombinációján alapuló DATT, illetve a PCI ACS esetében egyre elterjedtebb alkalmazása miatt a DAPT módszere előtérbe került az ACS kezelésében. Az aszpirin és a KVA kombinált alkalmazása egyéb betegségekben, pl. pitvarfibrillációban továbbra is fontos. A nem-KVA típusú véralvadásgátlók, pl. az apixaban elterjedésével a stroke megelőzésére használt dózisok DAPT (aszpirin és clopidogrel) mellett történő alkalmazása a súlyos, ideértve a koponyán belüli és a halálos kimenetelű vérzések kockázatát anélkül növelte, hogy az iszkémiás kockázatot csökkentette volna. Az ATLAS ACS2-TIMI 51 fázis III vizsgálat az alacsony dózisú (napi 2x2,5 és 2x5 mg) rivaroxaban hatását vizsgálta, közepes, illetve magas kockázatú ACS betegekben, clopidogrel alapú DAPT mellett. A MACE kockázatát szignifikáns mértékben csökkentette (placebó 10,7% helyett a két dózisra egyszerre vonatkoztatva 8.9%, p=0,008). Az alacsony dózis esetében a szív- és érrendszeri eredetű halálozás kockázata is csökkent (4,1% helyett 2,7%, p=0,002). A nem műtét eredetű (placebó 0,6% helyett 2,5 mg 1,8%, 5 mg rivaroxaban 2,4%, p<0,001) és a koponyán belüli vérzés kockázata (placebó 0,2% helyett 2,5 mg 0,4%, 5 mg rivaroxaban 0,7%) viszont nőtt.

Az aszpirin napi 2x2,5 g dózisú rivaroxabannal történő helyettesítését a GEMINI-ACS-1 fázis II vizsgálatban tanulmányozták. A P2Y₁₂-gátló (clopidogrel vagy ticagrelor) terápia mellett több mint 3000 ACS-es beteget randomizáltak rivaroxaban, illetve aszpirin-csoportokra. A két csoport a súlyos vérzés vonatkozásában nem mutatott különbséget.

A COMPASS fázis III vizsgálatban több mint 27 000, stabil koszorúérbetegséggel vagy perifériás verőérbetegséggel diagnosztizált beteget randomizáltak aszpirin, DATT (aszpirin és napi 2x2,5 mg rivaroxaban), illetve napi 2x5 mg rivaroxaban csoportokra. A magas vérzési kockázatú, pl. DAPT kezelésben részesülő vagy véralvadási zavarokkal küzdő betegeket a vizsgálatból kizárták. A DATT az aszpirinhez képest a MACE (5,4% helyett 4,1%, p<0,001), a szív- és érrendszeri eredetű halálozás (2,2% helyett 1,7%, p=0,02) és az iszkémiás stroke (1,4% helyett 0,7%, p<0,001) kockázatát szignifikáns mértékben csökkentette. A DATT az aszpirin monoterápiához képest a halálos kimenetelű és a koponyán belüli vérzés kockázatát nem, a súlyos vérzés kockázatát azonban növelte (1,9% helyett 3,1%, p<0,001). A napi 2x5 mg rivaroxaban monoterápia az iszkémiás kockázatot szignifikáns mértékben nem csökkentette, a súlyos vérzés kockázatát viszont növelte.

Megállapítható tehát, hogy ACS-t követően a korábban szívinfarktuson átesett, magas kockázatú betegeknél az aterotrombózis megelőzése céljából alkalmazott hosszútávú, ticagrelor alapú DAPT hatékonyan alkalmazható. A kezelés különösen megfontolandó azoknál a betegeknél, akik a koszorúérbetegséggel összefüggő halálozás tekintetében a magas kockázatú csoportba (pl. kiterjedt, több eret érintő koszorúér-betegség), de a halálos kimenetelű vérzés kockázatának tekintetében az alacsony kockázatú csoportba (pl. koponyán belüli vérzés, stroke, vérzéses diatézis vagy kezelhetetlen emésztő szervrendszeri vérzés korábban nem történt) tartoznak. A COMPASS vizsgálat eredményei alapján a korábban szívinfarktust szenvedett, perifériás verőérbetegségben szenvedő, illetve több kockázati tényezővel sújtott betegeknél a DATT (aszpirin és napi 2x2,5 mg rivaroxaban) alkalmazása javasolt. A DAPT kezelésben nem részesülő magas kockázatú betegeknél a DATT az ismétlődő iszkémiás események megelőzését segítheti, szintén különösen azokban az esetekben, ahol a beteg a koszorúérbetegséggel összefüggő halálozás tekintetében a magas kockázatú csoportba, de a halálos kimenetelű vérzés kockázatának tekintetében az alacsony kockázatú csoportba tartozik.

Forrás:

Sumaya W, Geisler T, Kristensen SD, Storey RF. Dual Antiplatelet or Dual Antithrombotic Therapy for Secondary Prevention in High-Risk Patients with Stable Coronary Artery Disease? Thromb Haemost. 2019 Mar 5. doi: 10.1055/s-0039-1679903.