COSIMO – aktív daganatos betegségben szenvedő betegek rivaroxabanra történő váltása ismétlődő vénás thromboembolia kezelésénél és megelőzésénél: beavatkozással nem járó vizsgálat

Az LMWH-knak és a KVA-knak számos hátrányuk van, amelyek növelhetik a betegekre nehezedő terheket. A DOAC-ok, mint például a rivaroxaban, lehetőséget biztosítanak a betegelégedettség és az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL) javítására. A COSIMO (Cancer-associated thrOmboSIs – patient-reported outcoMes with rivarOxaban vizsgálat célja az, hogy való életből származó információt szolgáltasson olyan aktív daganatos betegek kezeléssel való elégedettségéről, akik akut VTE kezelése vagy ismétlődő VTE megelőzése esetén LMWH- vagy KVA-kezelésről rivaroxaban-terápiára váltanak.

A COSIMO egy prospektív, beavatkozással nem járó, egykaros kohorszvizsgálat, amelybe 500 beteget terveznek bevonni Európában, Kanadában és Ausztráliában. Olyan felnőtt betegek választhatóak be a vizsgálatba, akik aktív daganatos betegségben szenvednek és a vizsgálatba való belépés előtt legalább 4 hétig ismétlődő VTE kezelésére és szekunder prevenciójára kapott LMWH/KVA-kezelés után rivaroxaban-terápiára állnak át. A betegek utánkövetése 6 hónapig fog tartani. A vizsgálat elsődleges kimenetele a kezeléssel való elégedettség, amit az ACTS (vérrög elleni kezelési skála) alapján fognak értékelni a kiinduláshoz viszonyítva a bevonás után 4 héttel. Másodlagos végpontok közé tartozik a kezelési preferencia (a diszkrét választás módszerét, DCE-t alkalmazva), az ACTS pontszám változása 3 és 6 hónap után és a HRQoL szerinti változása (krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – fáradtság: FACIT- Fatigue kérdőív alapján). A COSIMO vizsgálat során adatokat fognak gyűjteni a betegek kórtörténetéről, az antikoagulánsok alkalmazásának jellemzőiről és a vérzéses, illetve thromboemboliás események incidenciájáról. A betegtoborzás 2016 őszén kezdődött.

A daganatos betegségek és azok terápiái (pl. kemoterápiás vagy antiangiogén szerek) a VTE jól ismert kockázati tényezői, és a daganatos betegség típusától, stádiumától és kezelésétől függően az aktív dagantos betegségben szenvedő betegek közel 20%-ánál kialakul VTE. A daganattal összefüggő thrombosis (CAT) jelentős hatással van a prognózisra és a betegek életminőségére (QoL). A daganatos betegeknél az egyik vezető halálozási ok a CAT, a kezdeti eseményt túlélő betegeknél magasabb a visszatérő CAT és az antikoaguláns kezelés alatti vérzés kockázata, mint malignitásban nem szenvedő VTE-betegeknél.

A CAT terápiájaként alkalmazott alacsony molakulasúlyú heparint értékelő (LMWH) CLOT, CATCH és DALTECAN vizsgálatokban az ismétlődő esemény 6 hónapos LMWH-kezelés utáni reziduális kockázata nagyjából 7-9% volt, míg a major vérzésé körülbelül 2-6%. A CAT nem csupán a daganatos betegség tüneteit, hanem a kezeléssel járó terhet és az azzal járó érzelmi traumát is növeli. A CAT kockázata a daganatos betegség diagnózisa utáni néhány hónapban a legmagasabb, és a betegeknek már ekkor szükségük lehet többféle, egyidejűleg alkalmazott daganatellenes és szupportív terápiára. Ezen kívül a CAT kialakulása miatt létfontosságú daganatellenes kezelések (kemoterápia, műtétek) késedelmet szenvedhetnek.

A CAT kezelésével foglalkozó hatályos irányelvek a kezdeti és hosszú távú (legalább 3-6 hónap) kezelésre az LMWH alkalmazását ajánlják. Az ASCO irányelvek a K-vitamin antagonisták alkalmazását is elfogadható alternatívának tartják hosszú távú kezelés céljára, ha LMWH nem adható a betegnek. Bár mindkettő hatékony, az LMWH-nak és KVA-knak is vannak olyan hátrányai, amelyek szignifikáns kihívást jelentenek a CAT-betegek ellátása során: napi gyakoriságú injekciók és heparin indukálta thrombocytopenia az LMWH-k esetében, gyakori INR monitorozás, valamint számos táplálék- és gyógyszerinterakció a KVA-k esetében.

A direkt oralis antikoagulánsok (DOAC-ok: apixaban, dabigatran, edoxaban és rivaroxaban) kifejlesztésének célja a hagyományos antikoagulánsok hátrányainak kiküszöbölése volt, és ezeket a hatóanyagokat ma már az LMWH/KVA-kezelés alternatívájaként vagy helyettesítőjeként javasolják a VTE hosszú távú kezelésében. A DOAC-ok potenciális előnyei közé tartozik az oralis adagolás mellett a fix adagolás, a rutin véralvadási tesztek szükségtelensége és a gyógyszeres, illetve ételekkel kialakuló interakciók alacsony száma. A fázis 3 Hokusai-VTE-Cancer és SELECT-D vizsgálatok szolgáltatták az első randomizált összehasonlítást a rivaroxaban és dalteparin között, illetve az edoxaban és a dalteparin között CAT kezelésében, alátámasztva alkalmazásuk indokoltságát a megfelelő  betegeknél.

A közelmúltban megjelent nemzetközi irányelv arra utal, hogy CAT kezelésére a DOAC-ok alkalmazása stabil daganatos betegségben szenvedő betegeknél is megfontolható, ha a beteg nem kap szisztémás daganatellenes kezelést, illetve olyan esetekben, amikor a KVA elfogadható terápiás opció.

A hagyományos antikoaguláns terápiákkal összefüggő ellátási teher magyarázattal szolgálhat arra vonatkozóan, hogy miért ilyen alacsony a hatályos irányelvekhez való adherencia és miért ilyen gyakori a klinikai gyakorlatban a különböző antikoaguláns terápiák közötti váltás. Európában az aktív daganatos betegséggel és első VTE eseménnyel kezelt betegek több mint 90%-ának kezdetben LMWH-t írnak fel az ismétlődő VTE megelőzésére, körülbelül 30% vált KVA-ra a hosszú távú kezelés során. 52 911 amerikai CAT-beteg retrospektív elemzése szerint a betegek 50%-ának kezdetben warfarint írtak fel annak ellenére, hogy az irányelvek az LMWH alkalmazását javasolták. Ezen túlmenően a kezdetben LMWH-t kapó 40% beteg közül 44% 1 hónapon belül átváltott másik antikoagulánsra. A hosszú távú kezelés adherenciájának javításához elengedhetetlen a betegbevonás és a kezeléssel való elégedettség fejlesztése. Sajnos a betegelégedettséggel és a CAT kezelésében alkalmazott antikoagulánsok iránti preferenciákkal kapcsolatban kevés való életből származó információ áll rendelkezésre.

A COSIMO vizsgálat célja az, hogy prospektív, való életből származó adatokat gyűjtsön a betegelégedettséggel kapcsolatban daganatos betegeknél LMWH- vagy KVA-kezelésről rivaroxabanra történő váltás után. A COSIMO vizsgálat ezen kívül a mellékhatások és a rivaroxaban-kezelés alatti visszatérő VTE értékelését is elősegíti ebben a betegpopulációban.

A daganatellenes terápiában részesülő betegek egy része számára az antikoaguláns terápia szükségessége további terhet jelent. A klinikai irányelvek a CAT akut és hosszú távú kezelésére az LMWH-kat javasolják első vonalbeli kezelésként, de sok CAT-beteget mégis átállítanak KVA-kezelésre, vagy akár azzal is indítják a terápiájukat, aminek a hátterében valószínűleg az oralis alkalmazás injekciózással szembeni előnye vagy költséghatékonysági okok állnak. A DOAC-ok, mint például a rivaroxaban alkalmazása kényelmesebb, mint a KVA-ké, főként az egyszeri adagolási rend és a rutin koagulációs monitorozás szükségtelensége miatt. Az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE vizsgálatok összesített eredményeinek alcsoport elemzése igazolta, hogy az ismétlődő VTE gyakorisága a rivaroxabannal és az enoxaparinnal/KVA-val kezelt betegeknél hasonló mértékben csökkent, és a major vérzések száma a rivaroxabannal kezelt betegeknél csökkent, függetlenül attól, hogy aktív daganatos betegségben szenvedtek-e.

Nemrégiben randomizált közvetlen összehasonlító vizsgálatok, a fázis 3 Hokusai-VTE-Cancer vizsgálat és a fázis 3 SELECT-D pilot vizsgálat elsőként igazolták az edoxaban és a rivaroxaban hatásosságát és biztonságosságát LMWH-val szemben (dalteparin) CAT kezelésében. A rivaroxaban CAT kezelésében való alkalmazását értékelő több kutatás eredményei ugyancsak alátámasztják, hogy a rivaroxaban biztonságos és hatásos ebben az indikációban. Az EINSTEIN vizsgálatokban emellett a rivaroxabannal kezelt betegeknél jobb betegelégedettségről számoltak be, mint az enoxaparinnal/KVA-val kezelt betegeknél. A DOAC-ok szerepét a CAT kezelésében és szekunder prevenciójában folyamatban lévő kutatások vizsgálják.

A COSIMO vizsgálat célja az, hogy értékelje az antikoaguláns kezeléssel való elégedettséget olyan, aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél, akiknél visszatérő VTE kockázata áll fenn vagy LWMH/KVA kezelésről átálltak rivaroxabanra . A vizsgálat ugyancsak értékeli a rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát a visszatérő VTE prevenciójában ebben a fontos betegpopulációban. Az értékeléshez használt eszközöket ebben a vizsgálatban – ACTS és FACIT fáradtság kérdőívek, illetve egy kezelési preferenciákra fókuszáló DCE – kifejezetten olyan információ gyűjtésére választották ki, ami a jövőben segítséget nyújthat az egyidejűleg több súlyos betegségben szenvedő páciensek kezelésében és ellátásában.

Forrás: Cohen, A.T., Maraveyas, A., Beyer-Westendorf, J. et al. COSIMO – patients with active cancer changing to rivaroxaban for the treatment and prevention of recurrent venous thromboembolism: a non-interventional study. Thrombosis J 16, 21 (2018). https://doi.org/10.1186/s12959-018-0176-2

https://thrombosisjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12959-018-0176-2