Daganatos betegek antikoagulálása – hol tartunk 2019-ben?

Korábban öt jelentős randomizált, kontrollált vizsgálatban igazolták a kis molekulasúlyú heparinok (LMWH) a K-vitamin antagonistákkal egyenértékű vagy azoknál kedvezőbb biztonságosságát ebben a betegkörben. Bár 2016 óta az irányelvek is az LMWH-t ajánlják, a gyakorlatban ennek számos akadálya van. A napi injekciózást a betegek hosszabb távon rosszul viselik, ami rontja az együttműködést. További probléma az LMWH-k magas költsége.

A K-vitamin antagonistákkal és LMWH-kkal szemben a direkt hatású oralis antikoagulánsok vonzó alternatívát kínálnak.

Hospitalizált betegekben az elvégzett vizsgálatok alapján a venás thromboembolisatio prevenciójában azonban a direkt oralis antikoagulánsok többsége nem bizonyult előnyösebbnek a kis molekulasúlyú heparinoknál. A közvetlen összevetés hátránya, hogy az új típusú szereket rendszerint hosszabb ideig adták, mint a heparinokat, ami torzíthatta az eredményeket. Jelenleg ebben a betegcsoportban az irányelvek az LMWH-kat ajánlják.

A daganatos betegek sebészi ellátása kapcsán felmerülő thromboprofilaxist illetően folyamatban van a PRO-LAPS II vizsgálat, amelyben colorectalis rákban szenvedő betegek laparoszkópiás beavatkozása során a rivaroxaban kiterjesztett alkalmazását hasonlítják össze placebóval. A standard thromboprofilaxis az onkológiai mellkasi, illetve hasi sebészetben jelenleg az LMWH.

Ugyanakkor a daganatos betegek thromboemboliás epizódjainak mintegy 74%-a a járóbeteg-ellátás során jelentkezik, különösen a kemoterápia alatt álló, magas kockázatú betegekben. Daganatos betegekben az LMWH-k a vizsgálatokban szignifikánsan csökkentették a szimptómás venás thromboembolisatiók kockázatát a vérzésveszély növelése nélkül. Ez a stratégia azonban az alacsony eseményszám miatt nem vált elfogadottá, emellett problémaként jelentkezett, hogy a kemoterápia alatt állók rosszul tolerálták a parenteralis alkalmazást.

Az ambuláns ellátásban kezelt daganatos betegek thromboprofilaxisában a direkt oralis antikoagulánsokkal II. fázisú, placebokontrollált klinikai vizsgálatokat végeztek, amelyek azonban nem hozták a várt eredményeket egyik direkt antikoagulánssal sem. Ennek egyik oka lehetett a súlyos alapbetegségre visszavezethető, extrém magas (30% feletti) terápiamegszakadási arány.

Az új típusú antikoagulánsokkal a venás thromboembolia hosszú távú kezelésére vonatkozó randomizált vizsgálatokban csak egy kisebb alcsoportot alkottak a daganatos betegek. Egy hat vizsgálat adatait összegző metaanalízisben 1132 beteggel szerzett tapasztalatot tudtak értékelni. A venás thromboemboliatio ismétlődése a direkt antikoagulánsok (apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban) mellett a betegek 3,9%-ában, míg a kis molekulasúlyú heparinnal és K-vitamin antagonistával kezelteknél a betegek 6,0%-ában fordult elő. A súlyos vérzések aránya rendre 3,2%, illetve 4,2% volt. Ezek az eredmények arra utaltak, hogy a daganatos betegekben az új típusú szerek legalább annyira hatásosak és biztonságosak, mint a standard kezelés.

A SELECT-D vizsgálatban 406 beteget randomizáltak rivaroxabanra, illetve dalteparinra. Fél év után az ismétlődő thromboembolia kumulatív rátája rivaroxaban mellett szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a heparinszármazékkal kezelt betegeknél (4% vs. 11%; kockázati arány: 0,43; 95% CI: 0,19–0,99). A súlyos vérzések aránya a két kezelési csoportban hasonlóan alakult, míg a klinikailag releváns nem súlyos vérzés ritkább volt dalteparin mellett. A hat hónapos teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség.

A randomizált, nyílt, maszkolt végpontú HOKUSAI-VTE vizsgálatban a kutatási hipotézis az volt, hogy az edoxaban hatásosság és biztonságosság szempontjából nem rosszabb a dalteparinnál. Ehhez innovatív megközelítést választottak: a venás thromboembolia vagy súlyos vérzés kompozit végpontját. A 6–12 hónapig tartó kezelés azt mutatta, hogy az aktív daganatban szenvedő betegekben az új típusú antikoaguláns nem rosszabb, mint a heparinszármazék (12,8% vs. 13,5%; p <0,006 az aktív végpont tekintetében).

A súlyos vérzések részaránya a kompozit végponton belül edoxaban mellett szignifikánsan magasabb volt, elsősorban a felső gastrointestinalis szakaszban jelentkező vérzések miatt.

Ezek az eredmények konzisztensek voltak az összes, új típusú antikoagulánssal daganatos betegekben végzett tanulmányban és vizsgálatban. A felső gastrointestinalis traktus vérzései különösen az emésztőrendszeri rákokban szenvedő betegekre jellemzők. Bár a direkt antikoagulánsok mellett magasabb arányban fordult elő vérzéses szövődmény, a fatális kimenetelű vagy intracranialis vérzések nem voltak gyakoribbak.

A vizsgálatok eredményeit mérlegelve a Nemzetközi Thrombosis és Hemostasis Társaság közelmúltban kiadott ajánlásában a daganatos betegek thromboprofilaxisára alacsony vérzési kockázatú betegek számára az edoxabant és a rivaroxabant javasolta, feltéve, ha az alkalmazott onkoterápiával nem áll fenn gyógyszer-interakció veszélye. Az irányelv hangsúlyozza, hogy szükséges a beteg bevonása a gyógyszerválasztással kapcsolatos döntéshozatalba. Magas gastrointestinalis vérzési kockázat esetén első vonalbeli szerként továbbra is az LMWH-kat ajánlják.

Forrás: Ramacciotti E, Agati LB, Caffaro RA, et al. Direct Oral Anticoagulants and Cancer-Associated Thrombosis Management. Where Do We Stand in 2019? Clin Appl Thromb Hemost 2019; 25: 1076029619856433.