Reziduális thromboticus kockázat csökkentése perifériás artériás betegségben: a COMPASS vizsgálat hatása

A PAD prevalenciája az életkorral meredeken emelkedik: a 45-49 éves korcsoportban 5%, 65-74 év között 10%, míg 80 éves korra csaknem 20%-ra nő. Spanyolországban egy elemzés során 1568 – 45-74 év közötti - résztvevő körében a PAD prevalenciája 3,8% volt. A MERITO vizsgálatban metabolikus szindrómában szenvedő betegek körében a PAD prevalenciája 28% volt, korábbi koszorúér-eseményen, cerebrovaszkuláris eseményen vagy mindkettőn átesett betegeknél pedig 34%, 32%, illetve 54% volt. A jövőben ezek a számok a népesség öregedése és a diabetes, hypertonia valamint a dohányzás növekvő elterjedése miatt várhatóan emelkedni fognak. A PAD-betegek többségénél nem jelentkeznek specifikus tünetek, különböző kutatások szerint a betegek legfeljebb egyharmada tapasztal típusos claudicatio intermittenst.

A PAD kiváltó oka az atherosclerosis, ami a PAD-betegeknél általában több eret érint: a REACH regiszter adatai szerint a PAD-betegek 61,5%-ánál állt fenn valamilyen egyéb vaszkuláris betegség, szemben a koszorúér-betegségben szenvedőknél észlelt 24,7%-kal. A polivaszkuláris betegségben szenvedőknél annál magasabb a morbiditás és a mortalitás, minél több eret érint a megbetegedés. A PAD-betegeknél fokozott a kardiovaszkuláris halálozás, a myocardialis infarktus és a stroke kockázata. Ezen kívül a tünetekkel járó PAD-ban szenvedő betegek körülbelül 20%-ánál lép fel myocardialis infarktus, és ezeknek a betegeknek körülbelül 10-15%-a meghal az 5 éves utánkövetés során. Tünetmentes carotis stenosisban szenvedő betegeknél a késői halálesetek mintegy kétharmada függ össze valamilyen szívbetegséggel, és az éves mortalitás 2,9%. PAD-ban szenvedő betegeknél nem csak a MACE kockázata magas, hanem a major végtagi eseményeké (MALE) is, amely kategóriába a súlyos végtagischaemia és az amputáció is beletartozik. A major amputációk éves incidenciája 120-500/millió között van, 2010-ben Nyugat-Európában pedig a PAD-dal összefüggő mortalitás elérte a 3,5/100 ezer főt, ezért PAD-betegeknél nem csak a MACE kockázatát kell csökkenteni, hanem a MALE előfordulását is.

A hagyományos – csak vérlemezkegátló szereket alkalmazó - antithromboticus megközelítés ugyanakkor nem csökkenti kellő mértékben az ismétlődő thromboticus események kockázatát. A PAD-ban szenvedő betegeknél a háttérben álló atherosclerosis vérlemezke-aktivációra és a véralvadási kaszkád elindítására és felgyorsítására hajlamosít , amelyben a Xa faktor kulcsszerepet játszik, ezért a reziduális vaszkuláris kockázat csökkentésének érdekében szükség van arra, hogy  mindkét célpontra figyelmet fordítsanak . A stabil atheroscleroticus érbetegségben szenvedő betegek részvételével végzett COMPASS vizsgálatban a rivaroxaban plusz aszpirin stratégia – az aszpirin monoterápiával összehasonlítva – szignifikánsan csökkentette mind a kardiovaszkuláris, mind a végtagelváltozások, illetve ezek szövődményeinek kockázatát, jó biztonságossági profil mellett. A nettó klinikai előny – a major amputációt és halálos kimenetelű vagy kritikus vérzést beleszámítva – szignifikánsan, 28%-kal  nőtt a COMPASS-stratégia mellett (HR: 0,72, 95%-os CI: 0,59-0,87), ezért a rivaroxaban plusz aszpirin kezelésről elmondható, hogy átfogó védelmet nyújt, és a magas MACE- és MALE-kockázatú PAD-betegeknél célszerű az alkalmazása.

A COMPASS vizsgálat egyik alvizsgálata a MALE hatását értékelte az alsó végtagi PAD-ban szenvedő betegek prognózisának vonatkozásában, és azt tárta fel, hogy MALE után a hospitalizáció, vaszkuláris amputáció, halálozás és MACE egyéves kumulatív kockázata 61,5%, 20,5%, 8,3%, illetve 3,7% volt. A MALE előfordulása drámai mértékben növelte az amputáció (HR: 197,5) és a halálozás (HR: 3,23) kockázatát. A PAD nagyon gyakori kórkép a rutin betegellátásban, jellemzően gyakori MACE és MALE kíséretében, így ezeknek az állapotoknak és szövődményeiknek a visszaszorítása, illetve megelőzése rendkívül fontos.

Bár a PAD-betegek körében a mortalitás fő oka a kardiovaszkuláris halálozás, azt sem szabad elfelejteni, hogy PAD-betegeknél MALE kialakulása után a halálozás kockázata háromszorosára emelkedik, a vaszkuláris amputációé pedig kétszázszorosára. A hagyományos vérlemezkegátló terápiát alkalmazó megközelítés nem tud teljes körű védelmet biztosítani a PAD-betegek számára. A PEGASUS-TIMI 54 vizsgálatban például 60 mg ticagrelor csökkentette a MACE kockázatát, de a végtagelváltozások kimeneteleire nem volt kedvező hatással. A CHARISMA vizsgálatban clopidogrel és aszpirin kombinációja – aszpirin monoterápiával összehasonlítva - nem csökkentette a MACE kockázatát. A K-vitamin antagonistákkal végzett antikoaguláció sem biztosított a vérlemezkegátló kezelésen felüli további védelmet PAD-betegeknél. Ezzel szemben a napi egyszer 100 mg aszpirin monoterápiát és a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban plusz napi egyszer 100 mg aszpirint összehasonlító COMPASS vizsgálat igazolta, hogy a kombinációs kezelés a PAD betegpopulációban szignifikáns mértékben, 28%-kal csökkentette a MACE relatív kockázatát, a MALE relatív kockázatát pedig 46%-kal. Ezen felül a rivaroxaban vaszkuláris dózisának (napi kétszer 2,5 mg) aszpirinnel adott kombinációja 60%-kal csökkentette az összes vaszkuláris amputáció  relatív kockázatát és 70%-kal a major amputációkét.

Ezek az adatok alátámasztják, hogy a rivaroxaban + aszpirin kombinációt első választandó terápiaként kell figyelembe venni a PAD-ban szenvedő betegeknél. Az érvényben lévő irányelvek más klinikai körülmények között javasolják is ezt a kombinációt.

A COMPASS vizsgálat feltárta, hogy a rivaroxaban plusz aszpirin kezelés során magasabb volt a major vérzések kockázata, mint aszpirin monoterápia során, de a halálos kimenetelű és az intracranialis vérzések száma nem volt magasabb. Megjegyzendő, hogy mivel a MACE, illetve a MALE kockázata sokkal magasabb volt (az aszpirin-csoportban 7%, illetve 2%), mint a halálos vagy intracranialis vérzéseké (1% alatti), ezért ezeknek a kimeneteleknek a kockázatcsökkenése a rivaroxaban plusz aszpirin csoportban nagyobb volt, mint a halálos kimenetelű vagy intracranialis vérzések potenciális kockázata.

A napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban 75-100 mg aszpirinnel kombinálva jelenleg is javallott CAD-ban vagy tünetekkel járó PAD-ban szenvedő felnőtt betegeknél atherothromboticus események prevenciójára, ha a betegnél magas az ischaemiás események kockázata. Ugyanakkor fontos megbizonyosodni arról, hogy melyik krónikus atheroscleroticus érbetegségben szenvedő beteg számára lehet előnyös a COMPASS-stratégia. A PAD-ban szenvedő betegek közül nem csak a magas MACE-kockázatúakat kell figyelembe venni, hanem a magas MALE-kockázatúakat is.

A fenti adatok fényében egyértelmű, hogy nagyobb erőfeszítést kell tenni annak érdekében, hogy a COMPASS-stratégiát a PAD-betegeknél a rutin ellátás során implementálják a kezelőorvosok. Ehhez szükséges az irányelvek frissítése, beleértve a COMPASS vizsgálat és az alvizsgálatok eredményeinek feldolgozását, kiemelve azt, hogy mely betegek számíthatnak a legnagyobb előnyre, ha ezt a kezelést kapják.

Forrás: Hernández JL, Lozano FS, Riambau V, Almendro-Delia M, Cosín- Sales J, Bellmunt-Montoya S, Garcia-Alegria J, Garcia-Moll X, Gomez-Doblas JJ, Gonzalez-Juanatey JR, Suarez Fernández C. Reducing residual thrombotic risk in patients with peripheral artery disease: impact of the COMPASS trial. Drugs in Context 2020; 9: 2020-5-5. DOI: 10.7573/dic.2020-5-5