Rivaroxaban és aszpirin perifériás érbetegségben
Perifériás érbetegségben a kiterjedt atherosclerosis miatt a súlyos cardialis szövődmények, a súlyos végtagesemények és a mortalitás rizikója szignifikánsan emelkedett.
Súlyos végtageseményeket követően ezek a kockázatok tovább nőnek, ezért agresszív szekunder prevenciós stratégiára van szükség. A kutatások azt mutatják, hogy a vascularis occlusiók jelentős része még súlyos atherosclerotikus laesiók hiányában is thromboticus hatásmechanizmussal keletkezik, ezért a megfelelő szekunder prevencióhoz a tenziókontroll, a lipidcsökkentés, az antihyperglykaemiás szerek és az életmódváltoztatás mellett az antithromboticus terápia optimalizálása is szükséges.
Az elmúlt másfél évtizedben a stabil perifériás érbetegségben másodlagos profilaxisban alkalmazható antithromboticus szerekről jelentős számú, kiváló minőségű adat gyűlt össze a randomizált, kontrollált vizsgálatokból. Jelenleg a mértékadó terápiás irányelvek (AHA, ACC, ESC, CCS) egyöntetűen a legerősebb, IA osztályú ajánlással javasolják az egyszeres thrombocytagátló (single antiplatelet therapy – SAPT) kezelést napi 75–325 mg aszpirin vagy napi 75 mg clopidogrel formájában tünetekkel járó perifériás érbetegségben.
A dualis thrombocytagátlás szükségessége már kevésbé megalapozott; az ACC/AHA irányelvében gyenge (IIb) ajánlással javasolják perifériás érbetegségben. Ennek hátterében jórészt az áll, hogy a CHARISMA vizsgálatban perifériás érbetegekben a clopidogrel hozzáadása az aszpirinkezeléshez nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis mortalitás, az infarctus és a stroke kombinált végpontjának kockázatát.
A TRA2 P-TIMI 50 és a PEGASUS-TIMI 54 vizsgálat eredménye tovább árnyalta a képet. A TRA2 P-TIMI 50-ben a vorapaxart, egy erős thrombocytagátlót (Európában kivonták a forgalomból) vetettek össze placebóval. Bár a súlyos cardialis események és a perifériás revascularisatiók kockázatát szignifikánsan csökkentette, növelte a súlyos vérzések gyakoriságát.
A PEGASUS-TIMI 54-ben 1–3 évvel korábban lezajlott infarctus után aszpirin–ticagrelor-kombinációt vagy aszpirint adtak a betegeknek. A perifériás érbetegek alcsoportjában a kombinált terápia az aszpirinhez képest szignifikánsan csökkentette a súlyos cardialis események gyakoriságát. A súlyos végtagi események kockázata trendszerűen, nem szignifikáns mértékben csökkent. Ugyanakkor a súlyos vérzések gyakorisága a teljes vizsgálati populációban szignifikánsan nőtt.
Fontos információkkal szolgált a WAVE vizsgálat, amiben perifériás érbetegségben K-vitamin-antagonistát és thrombocytagátló kezelést vagy csak thrombocytagátlót adtak. A két terápiás ág között sem a súlyos cardialis, sem a súlyos végtagi események gyakorisága nem különbözött, háromszorosára nőtt azonban az életveszélyes vérzések kockázata a duális kezelésben részesült betegek körében.
A számos, terápiás zsákutcának bizonyuló kísérlet után az ATLAS TIMI-51 vizsgálat hozott reményre okot adó eredményeket. Akut coronariaszindrómás betegeknek kis dózisú rivaroxabant adtak a – több mint 90%-ban duális – thrombocytagátló kezelés mellett. A várakozásnak megfelelően a rivaroxaban hozzáadása szignifikánsan csökkentette a súlyos cardialis események gyakoriságát és növelte a súlyos vérzések rizikóját. Feltűnő volt azonban, hogy a betegek egy kis csoportjában, akik nem duális thrombocytagátlás, hanem monoterápia mellett kapták a kis dózisú rivaroxabant, a preventív előnyök ugyanúgy jelentkeztek, azonban a vérzésveszély nem emelkedett.
Az ATLAS TIMI-51 alcsoportelemzésének eredményei alapján tervezték meg a COMPASS vizsgálatot a kis dózisú rivaroxaban hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára aszpirinnel kombinálva vagy anélkül. Több mint 27 000 coronariabeteget és perifériás érbeteget vontak be és randomizáltak három kísérleti csoportba: az egyik ágon napi kétszer 2,5 mg rivaroxabant és 100 mg aszpirint adtak, a másik csoportban csak kétszer 5 mg rivaroxabant, míg a harmadik ágon csak 100 mg aszpirint.
A vizsgálati populációba 7470 perifériás érbeteg került be, a következő kritériumok valamelyike alapján:
- Claudicatiós tünetek 0,9 alatti boka-kar indexszel (ABI) vagy legalább 50%-os stenosissal.
- Alsó végtagi revascularisatiós beavatkozás az anamnesisben
- Vascularis elégtelenség miatt amputáción átesettek
- Coronariabetegség mellett fennálló ABI<0,9
- Legalább 50%-os, igazolt carotisstenosis vagy carotison végzett revascularisatio az anamnesisben.
Az életkor vagy más rizikótényezők nem jelentettek megkötést a beválogatáskor. Kizárási kritérium volt a rivaroxaban kontraindikációja, az emelkedett vérzési kockázat, az egy hónapon belül lezajlott stroke vagy korábban bármikor lezajlott vérzéses stroke, a súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV vagy 40% alatti ejectiós frakció) és a 15 ml/perc alatti eGFR. Duális thrombocytagátlás vagy nem aszpirin thrombocytagátló indikációja, illetve a folyamatban lévő oralis antikoagulálás szintén kizáró tényező volt.
A perifériás érbetegek körében a rivaroxaban–aszpirin-ágon a súlyos cardialis események (cardiovascularis halálozás, stroke vagy infarctus) kockázata szignifikánsan csökkent az aszpirin monoterápiához képest (kockázati arány – HR: 0,72; 95% CI: 0,57–0,90). Szintén szignifikánsan csökkent a súlyos végtagesemények (intervenciót igénylő végtagischaemia, amputatio) rizikója (HR: 0,56; 95% CI: 0,32-0,99). A súlyos vérzések gyakorisága nőtt, azonban elsősorban a gastrointestinalis vérzéseké, míg a kritikus szervi vérzések, a nem fatalis intracranialis vérzések vagy fatális vérzések veszélye nem emelkedett. Az előnyöket és kockázatokat összegző nettó klinikai haszon mérlege szignifikánsan a rivaroxaban és aszpirin kombinációját mutatta kedvezőbbnek (HR: 0,72, 95%CI: 0,59–0,87).
A REACH betegregiszter adatai szerint a való élet perifériás érbetegeinek 68,4%-a alkalmas a kis dózisú rivaroxaban–aszpirin-kezelésre a COMPASS kritériumai alapján. A kizárás leggyakoribb oka a vérzésveszély, a teljes dózisú antikoagulálás, illetve a duális thrombocytagátlás szükségessége acut coronariaszindróma vagy PCI miatt.
A COMPASS-kritériumok alapján alkalmas betegek közül azoknál kell elsősorban megfontolni a rivaroxaban és aszpirin kombinációját, akiknél a súlyos cardialis vagy végtagi események kockázata a legmagasabb. Ide sorolhatjuk a polyvascularis betegeket, a szívelégtelenségben, diabetesben vagy veseelégtelenségben szenvedőket. Ezekben az esetekben várható a legnagyobb előny a kis dózisú rivaroxaban és aszpirin kombinációjától.
A terápia megindítása után figyelemmel kell kísérni az esetleges vérzések, különösen a gastrointestinalis és cutan vérzések klinikai és laboratóriumi jeleit. A COMPASS terápiás sémája mellett az életveszélyes és az intracranialis vérzések rizikója nem emelkedik. A vesefunkciókat évente egyszer vagy szükség esetén gyakrabban ellenőrizni kell, és 15 ml/perc eGFR alatt a terápiát le kell állítani.
A perifériás érbetegség magas morbiditással és mortalitással jár, azonban a kis dózisú rivaroxaban és aszpirin kombinációjával a súlyos cardiovascularis és végtagi ischaemiás szövődmények veszélye csökkenthető. Ehhez a napi gyakorlatba jól beilleszthető betegkiválasztási és terápiás támpontot kínál a COMPASS vizsgálat.
Forrás: McClure GR, Kaplovitch E, Narula S, Bhagirath VC, Anand SS. Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Vascular Disease: a Review of Implementation Strategies and Management of Common Clinical Scenarios. Curr Cardiol Rep 2019; 21(10): 115