Valóban csak statisztikai erő kérdése? A COMPASS vizsgálat értékelése
Mindeddig azok a vizsgálatok nem vezettek eredményre, amelyek tünetekkel járó krónikus atherosclerosisban az aszpirin és valamilyen más antithromboticus szer kombinációjából túlélési előnyt terveztek igazolni.
Az eddig elvégzett hat klinikai vizsgálat közül a COMPASS volt az egyetlen, amelyben kombinált antithromboticus kezeléssel (aszpirin és kis dózisú rivaroxaban együttadásával) a mortalitás szignifikáns javulását, és ezzel nyilvánvaló nettó klinikai előnyt tudtak kimutatni aszpirin monoterápiával szemben krónikus koszorúér betegségben (CAD) és perifériás arteriás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél. Felmerül a kérdés, hogy vajon ennek az oka egyszerűen a nagyobb statisztikai erőben vagy a kombinációs kezelés kedvezőbb hatásossági-biztonságossági mérlegében rejlik? Egy most megjelent szisztematikus áttekintésből kiderül a válasz.
A szakirodalmat áttekintve összesen hat olyan nagy létszámú, kontrollált, randomizált vizsgálat található, amelyek során tünetekkel járó krónikus atherosclerosisban – coronariabetegségben vagy perifériás érbetegségben – szenvedő betegeket kezeltek aszpirin monoterápiával vagy aszpirin és valamilyen thrombocytagátló vagy antikoaguláns szer kombinációjával.
Ezek a vizsgálatok a következők:
- CHARISMA (2006 – aszpirin és clopidogrel),
- WAVE (2007 – aszpirin és warfarin),
- DAPT (2014 – aszpirin és clopidogrel vagy prasugrel),
- PEGASUS-TIMI-54 (2015 – aszpirin és ticagrelor),
- COMPASS (2017 – aszpirin és rivaroxaban)
- és a THEMIS (2019 – aszpirin és ticagrelor).
A fenti vizsgálatok abban a reményben indultak, hogy a kombinációs terápiával megelőzhető súlyos cardiovascularis események adta előny nagyobb lehet, mint a vérzési szövődmények okozta hátrány, és ez a kedvező hatás megjelenik a halálozási kimenetel javulásában. Egyértelmű nettó klinikai előnyt csak a COMPASS vizsgálatban tudták kimutatni, azonban figyelembe kell venni, hogy a mortalitás javulását elfedheti a vizsgálatok elégtelen statisztikai ereje.
A másik öt vizsgálat azonban – figyelembe véve a méretüket és az események számát – a CHARISMA, a PEGASUS és a THEMIS legalább akkora vagy még nagyobb statisztikai erővel rendelkezett, mint a COMPASS, de ezekben nem tapasztalták a mortalitás szignifikáns javulását.
A CHARISMA-ban a clopidogrel–aszpirin együttadása nem javította szignifikánsan a súlyos cardiovascularis események kockázatát, ennek megfelelően a mortalitás sem csökkent.
A PEGASUS-ban a nagy dózisú (2×90 mg) ticagrelor és aszpirin nem csökkentette a mortalitást, a kis dózisú (2×60 mg) ticagrelor és aszpirin bár számszerűen mérsékelte a halálozást, ez nem volt szignfikáns. Közvetett összehasonlításban a PEGASUS-ban egyik adagolással sem sikerült a súlyos cardiovascularis események és a vérzéses szövődmények tekintetében olyan kedvező mérleget elérni, mint a COMPASS-ban.
A THEMIS-ben szintén kis dózisú ticagrelor és aszpirin kombinációját adták diabeteses betegeknek, azonban az előnyök és szövődmények nettó eredője szintén elmaradt a COMPASS-ban tapasztaltaktól.
Két kisebb vizsgálat – a DAPT és a WAVE – mortalitással kapcsolatos eredménye ugyancsak elmaradt a várakozásoktól.
A DAPT-ben a P2Y12-gátló (clopidogrel vagy prasugrel) és aszpirin kombinációja szignifikánsan csökkentette ugyan a súlyos cardiovascularis epizódok előfordulását, azonban egyértelműen rontotta a nem cardiovascularis halálozást. A thrombocyta és a koaguláció aktiváció kettős gátlásától additív antithromboticus hatás várható, de ahhoz, hogy ez a kombináció a mortalitást csökkentse, a hatásosság növekedése meg kell, hogy haladja a megnövekedett vérzési kockázatot.
Ennek a követelménynek a warfarin–aszpirin kombináció nem felel meg, ahogy azt a WAVE vizsgálat be is bizonyította. A K-vitamin-antagonista és az aspirin egyidejű alkalmazása nem csökkentette szignifikánsan a súlyos cardiovascularis események kockázatát, ugyanakkor háromszorosára növelte a vérzési rizikót. Vagyis a DAPT és a WAVE esetében a mortalitásra vonatkozó előny hiánya nem a statisztikai erő hiányára vezethető vissza.
Összességében a tünetekkel járó krónikus atherosclerosisban szenvedő betegek számára a COMPASS az első olyan vizsgálat, amelyben a kis dózisú rivaroxabannal és aszpirinnal végzett kombinált antithromboticus kezelés a mortalitás tekintetében statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb és egyértelmű nettó klinikai előnnyel jár. Az értékelésben szereplő másik öt randomizált, kontrollált vizsgálatban a mortalitási előny elmaradása nem igazán indokolható a statisztikai erő hiányával, sokkal inkább a kevésbé kedvező hatásossági-biztonságossági profillal.
Forrás: Shyamkumar K, Hirsh J, Bhagirath VC, et al. Mortality benefit in the COMPASS trial: is it related to superior statistical power or better efficacy and safety? Future Cardiol 2020; Jun 19. doi: 10.2217/fca-2020-0013. [Online ahead of print.]