Bioszimiláris készítmények: fejlődés és korlátok
2015 márciusában az FDA forgalomba hozatali engedélyt adott Amerikában egy új filgrastim-készítménynek amely az eredeti filgrastim bioszimiláris terméke. Az indikáció hasonlóképpen "a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentése malignus megbetegedésekben (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) és a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálása". A Filgrastim-bioszimiláris készítmény, más gyártó és forgalmazó, de hasonló klinikai indikáció mellett. Az USA-ban ez volt az első olyan termék, amely a bioszimilárisok számára kialakított újfajta hatósági szabályozás keretében kerül bevezetésre.
A biológia terápiás, fejlett terápiás készítmények számos területen kerülnek alkalmazásra, többek között klinikai onkológiában, reumatológiában. Bár jelenleg (szintén amerikai adat) a vények nem több mint 1%-át teszik ki, de e gyógyszerekkel kapcsolatos kiadások, támogatás stb. az összes gyógyszerkiadás 28%-át jelenti (!), és az előrejelzések szerint ez akár ugrásszerűen fog még növekedni. A biztosítók minderre úgy reagáltak, hogy legyen nagyobb a betegekkel való költségmegosztás, szigorítsák meg a gyógyszerbevezetés szabályait, és megtagadták egyes biológiai terápiás készítmények támogatását.
Mindez komoly veszélyt jelenthet a krónikus betegségben szenvedő betegek számára. Néhány gyógyszer esetén – ilyen a filgrastim is – nincsen fennálló hatóanyag-szabadalmi védettség, a készítmény évtizedek óta forgalomban van, és más gyártók számára is szabad az út.
Amerikában az 1984-es Hatch-Waxman törvény szabályozza a lejárt védettségű kismolekulák esetén a generikumokkal kapcsolatos bevezetés folyamatát, melynek lényege általában a jelentős mértékű árcsökkenés. A biológiai terápiás készítmények esetén jelenleg nem volt hasonló eljárás, míg 2010-ben a kongresszus elfogadta a Biologics Price Competition and Innovation törvényt, (BPCIA) amely az ún. Affordable Care Act része volt. Ez teremtett lehetőséget a bizonyosan szerkezeti hasonlósággal bíró fejlett terápiás készítmények számára olyan törzskönyvezési lehetőséget, amelynek alapja kisméretű klinikai evidencia-vizsgálatok végzése. E vizsgálatok lényegesen kisebb méretűek betegszámban, mint a szokásosan előírt humán fázis vizsgálatok.
A fejlett terápiás készítmények esetén két út lehetséges. Az egyik a bioszimiláris készítmények fejlesztése, amely azt jelenti, hogy nincsen jelentős strukturális különbség a védett, brandnévvel ellátott készítménnyel szemben. A másik az ún. "interchangeable" készítmény, amely biztonsággal alkalmazható az originális helyett, ez magasabb szabályozási standardot jelent. Az FDA még nem tisztázta milyen szintű klinikai evidencia szükséges e definícióhoz, a legtöbb termék a fent említett BPCIA-törvény hatálya alatt jelent meg, mint pl. az említett filgrastim-sandoz is. Egyéb Amerikában bevezetés alatt álló biológiai terápiás követő termékek: infliximab (orig. Remicade, 1998), pegfilgrastim (orig. Neulasta, 2002), és az epoetin alfa (orig. Epogen, 1989). Ezzel szemben pl. Európában számos bioszimiláris készítmény van már forgalomban e nagymolekulák közül – ezeket azonban nem tekinthetjük automatikusan az "interchangeable" kategóriába tartozóknak.
Kismolekulák esetén a generikus verziók megjelenése akár 90%-kal képes lenyomni az árakat az originalitáshoz képest. Ezzel pl. az USA-ban az elmúlt évtizedben mintegy 1,5 ezer milliárd dollárt takarítottak meg. A fejlett terápiás készítmények esetén a költségcsökkenés szinte jelentéktelen egyelőre. A készítmények komplexitása, a fejlesztés költségei magasak, kevés a piacra fejlesztőként, gyártóként belépők száma. Egy példa: Európában, ahol jelenleg 22 bioszimiláris termék van forgalomban, a legjelentősebb költségcsökkenés az epoetin alfa esetén érhető el, és 35% körüli nagyságrendet jelent.
Gátló tényező a klinikum részéről is adódik. A biológiai terápiás készítménye már kismértékű strukturális változtatása is okozhat változást a klinikai indikációk, hatásosság terén, csökken a terápiás hatás, immunogén válasz alakul ki stb. Ilyen strukturális változás még azonos gyártó esetén is előadódhat a biotechnológiai gyártás folyamatában, amely a korábbi sarzzsal nem teljesen azonos terméket eredményez. Több különböző gyártó között akkor jelentősebb eltérések is adódhatnak a bioszimiláris készítmények terén. Így kiemelt fontosságot nyer forgalomba hozatalt követő surveillance. Ez az elkövetkező időszak talán egyik legjelentősebb kihívása tudományos, és gyógyszergazdálkodási szempontból egyaránt.
A bioszimiláris készítményeket érintő kihívások valóban jelentősek, de ezért nem elháríthatatlanok. A gyógyszerbevezetéssel kapcsolatos gátló tényezők mérséklésével növelhető a cégek részvétele, és ez az árakra is hatással lesz. A biotechnológiai fejlesztésekbe fektetett állami és egyéb tőke segítheti a gyártókat (pl. az élesztőgombán történő humán fehérje-glikolizáció céljára). A hatóságok is segíthetnek, pl. az FDA olyan tájékoztatók elkészítésével, amely segít a cégeknek a bioszimilaritás ill. "interchangeable" státusz bizonyításában. A törvényhozók felül kell vizsgálják az információcsere folyamatát: a gyártók ne azért lassítsák le a bevezetési folyamatot, hogy saját termékszabadalmuk exkluzivitását hosszabb időre kiterjesszék – ugyanakkor viszont ezzel veszélyeztessék a rászoruló betegeket…
Az innovatív megközelítés kötelező kelléke a követő termékek gyógyszerbevezetését követő szigorú monitorozás, mivel fentebb jeleztük, hogy a bioszimiláris készítmények esetén már csekélyebb szerkezeti változás is eltérést okozhat a javallatok, mellékhatások terén. Hosszabb távon mondhatjuk, hogy – legalábbis az USA-ban – a betegek számára kedvező lenne a bioszimiláris készítmények átgondolt árcsökkentése, főként a régebbi készítményeknél, amelyek ma már viszont alapvetőek egyes betegek – és egyes betegségek terápiájában.
Megjegyzés:
* Filgrastim-Sandoz
** Neupogen (Amgen)
Forrás, további információ:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1504672v
