Diabeteses nephropathia kombinációs kezelése – a NEPHRON-D vizsgálat leállításának okai

ACE-gátló és ARB (angiotenzin-receptor blockoló) kombinációja súlyos mellékhatásokat okozhat diabeteses nephropathiában, ezzel a megállapítással a tervezettnél korábban zárult le a NEPHRON-D multicentrikus vizsgálat.

A kutatási projekt a Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes study elnevezés alatt zajlott, az eredmények prezentációjára az amerikai Kidney Week 2013 keretében került sor, és a New England Journal of Medicine (2013;369:1892-1903) hasábjain publikálták.

A kutatók szerint a kombinációs terápia során – a monoterápiával szemben szignifikánsan emelkedett a hyperkalaemia (6,3 vs 2,6 esemény / 100 betegév; P<0,001), illetőleg az akut vesekárosodás (12,2 vs 6,7 esemény / 100 betegév; P<0,001).

A vizsgálatban 2-es típusú diabetesben, albuminuriában és 2-3. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő 1448 veterán vett részt. A betegek átlagéletkora 64 év volt. A betegek randomizált elrendezése: 1. csoport: lisinopril 10 – 40 mg/nap + losartan 100 mg/nap, 2. csoport: placebo + losartan 100 mg/nap.

A nyomon követés átlagosan 2,2 évig tartott. Az elsődleges végpontot tekintetében (a vesebetegség progressziója, halálozás) nem volt szignifikáns különbség a két csoport között, (152 vs 132; P=0,30). Szintén nem különbözött az észlelt cardiovascularis események száma sem.

A vizsgálatot a kedvezőtlen előny/kockázat arány miatt, a tervezett időpont előtt, 2012. októberében leállították.

Két korábbi vizsgálat: az Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) és az Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE) szintén nem mutatott előnyt cardiovascularis vagy renalis tekintetben az ACE+ARB javára viszont szignifikáns mellékhatások jelentkeztek.

Azt érdemes tudni, hogy az ONTARGET vizsgálatba bevont betegeknél bevonási kritérium volt a cardiovascularis betegség fokozott kockázata, de predominánsan normális albumin kiválasztás, míg az ALTITUDE vizsgálatba bevont betegeknél alapvető szempont volt a vesebetegség és diabetes megléte – nem szükségszerűen proteinuriával együtt.

Biztonsági szignálok az ONTARGET, és ALTITUDE vizsgálatokban

A vizsgálati hipotézis feltételezte, hogy az ARB+ACE gátló kombináció 2-es típusú diabetes és proteinuria mellett lelassítja a vesebetegség progresszióját, előnyösebb lehet mint az ARB-monoterápia. Az összesített előny/kockázat arány azonban ezt a hipotézist nem erősítette meg.

Az eredmények prezentációját követően megkérdezték a szerzőt, hogy ez "végzetes" mellékhatás-észlelés volt, vagy inkább csak szignál az agresszív gyógyszeres kezelést illetően.

Az előadó megjegyezte, hogy e pillanatban már három nagyméretű vizsgálat eredményei mutatják, hogy ez a kombináció nem előnyös, tehát ezt gyógyszerbiztonsági szignálként kell értelmezni.

Egy szerkesztőségi kommentárban hozzátették, hogy a hipotézis eleve abból indult ki, hogy sem az ACE-gátlók, sem az ARB-k önmagukban nem elegendőek a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) teljes blokkolásához.

A kettős RAAS-blokád alkalmazásának csak akkor lenne értelme, ha egy definiált betegcsoporton sikerülne cardiovascularis- és vesevédő hatást elérnünk, csökkenne a vérnyomás, az albuminuria vagy mindkettő.

Egy másik kutató hozzászólásában azt emelt ki, hogy ezek a vizsgálatok jól rávilágítanak a kombinációs kezelések előnyeire és hátrányaira. Nem azt kell hangsúlyozni, hogy "negatív eredménnyel zárult a vizsgálat", hiszen más szemszögből tekintve, igenis pozitív eredménynek tekinthető, hogy a továbbiakban nem szükséges számos érintett beteget felesleges kombinációs kezeléseknek alávetni.

Kiemelte még, hogy az orvosi szaklapok általában a pozitív eredménnyel záruló tanulmányok közlését részesítik előnyben. Ez megtévesztő lehet, hiszen a negatív eredménnyel zárult vizsgálatok így alulreprezentáltak maradnak.

Forrás: Medscape, Kidney Week 2013: the American Society of Nephrology

http://www.medscape.com/viewarticle/814654?src=confwrap&uac=157321DZ