Etika: lássunk tisztán a klinikai vizsgálatokban! Tájékoztatáson alapuló beleegyezés – a SUPPORT vizsgálat tanulságai

1963 nyarán az egész amerikai nemzet szemtanúja lehetett Patrick Bouvier Kennedy halálának. Kennedy elnök és Jacqueline Kennedy legkisebb gyermeke koraszülöttként jött világra, és 2 nappal később tüdőbetegség következtében hunyt el a bostoni Children's Hospital-ban. Napjainkban, 50 évvel később is magas halálozási kockázatot jelent a koraszülés ténye.

Könnyen elképzelhető, mekkora stresszt jelentett, mondjuk 2005-ben egy nőnek, ha a baba 6 hónapos gesztáció után jóval a normál szülési időpont előtt mégis megszületni kívánkozott. Köztudott volt, hogy az extrémen korainak minősülő koraszülések magas magzati halálozással járnak, még azon akadémiai klinikai centrumokban is, ahol az orvosi és nővéri ellátás terén a legtapasztaltabb szakemberek vettek részt. Évtizedek vizsgálatai és tapasztalatai alapján jelentős fejlődés történt a koraszülöttek gondozása terén, ma már az 1 kg alatti koraszülöttek is életben tarthatók, felnevelhetők. Mindez a neonatológia jelentős fejlődésének köszönhető, de így is számos nyitott kérdés maradt hogyan lehet maximálni a túlélést és minimálisra csökkenteni a súlyos prematurális állapot hosszú távú következményeit.

Új kezdeményezés a címben említett SUPPORT vizsgálat (Surfactant, Positive Pressure, and Oxygenation Randomized Trial), az igen korai koraszülöttek klinikai vizsgálatára, ennek egyik részét képezi az oxigénpótlás kérdésköre. Az orvos és a nővér ismerteti az anyával a vizsgálat lényegét, megkérdi, hogy kíván-e részt venni, és pozitív válasz esetén aláíratják a tájékoztatáson alapuló beleegyezés nyomtatványát.

A koraszülöttek számára gyakran szükséges az oxigénpótlás, 2005-ben még nem volt tisztázott, pontosan milyen mennyiség szükséges. A klinikus tudta, hogy a túl magas oxigénszint retinopathia praematurorumot (ROP) okozhat, ill. a szemben lévő erek abnormális túlnövekedését, mely a retinát és a látást egyaránt károsítja. A tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatban szerepel, hogy az ROP nagyobb kockázata összefüggésbe hozható a tartós oxigénpótlással, főként koraszülötteken. Ugyanakkor a magas- ill alacsony oxigenizáció előnye pontosan nem ismeretes, főként nem a koraszülötteken, viszont az alacsonyabb oxigén-szaturáció melett kevesebb a súlyos ROP előfordulási aránya. Abban az időben (tehát 2005 körül) az American Academy of Pediatrics ajánlása szerint a parciális oxignénnyomást 50-80 Hgmm értéken javasolták tartani, pulzoximetriával mért 85-95%-os oxigén szaturáció mellett. A SUPPORT vizsgálat egyik fontos kérdése ez volt, igen éretlen koraszülötteken a fenti értékhatárok alsó vagy felső értéke eredményez jobb klinikai kimenetelt a baba számára.

A vizsgálat 2005-2009 között zajlott (USA), hasonló vizsgálatok történtek abban az időszakban Nagy-Britanniában, Ausztráliában és Új-Zélandon is.

5 év és több, mint 1300 újszülött vizsgálata alapján az eredmények 2010-ben kerültek publikálásra a NEJM hasábjain. Az eredmények szerint - még a megengedett oxigén-szaturációs tartományon belül is – a magasabb értékek mellett magasabb volt a ROP kockázata, viszont alacsonyabb szaturációs értékek mellett magasabb volt a halálozási kockázat. Az említett többi országban lefolytatott vizsgálat is hasonló eredményre jutott: az alacsonyabb oxigén- szaturáció magasabb újszülöttkori halálozással jár. A klinikai gyakorlat meg is változott ebben a tekintetben.

Utóhang?

Egy évvel később, 2011-ben, az amerikai egészségügyi minisztérium Office for Human Research Protections (OHRP) testülete vizsgálatot indított a SUPPORT study tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatait illetően.

Vizsgálódásaikat követően készült egy 13 oldalas összefoglaló, amely egyébként szintén a NEJM hasábjain elérhető Supplementary Appendix. A fent említett OHRP a következő megállapításra jutott: “az eljáró IRB [institutional review board] úgy fogadta el a kérdéses klinikai vizsgálat tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatait, hogy abból bizonyos alapelemek hiányoztak (HHS [Health and Human Services] regulations at 45 CFR 46.116(a): Section 46.116(a)(2): "racionális módon előrelátható kockázatok, és kellemetlen események".

Ez a reagálás azért elkeserítő, mert nem veszi figyelembe a vizsgálat folyamatát, és az események egymásutániságát. A vizsgálat megkezdésekor a klinikus számára ugyanis nem volt ismeretes az alacsony oxigénkoncentráció miatt létrejövő magasabb halálozási arány. Ezért nem volt hibás a vizsgáló klinikusok oldaláról, hogy a szülőktől megszerezzék a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatokat. Utólagos bölcselkedésnek tekinthető, hogy az OHRP testület alapvetően hibáztatta a vizsgálókat, olyan tényről való NEM tájékoztatás miatt – amely magából a későbbi vizsgálatból derült ki… (???) Ezzel az OHRP gyakorlatilag lerombolta a klinikai vizsgálók tekintélyét, és talán ennél is rosszabb, hogy egyfajta furcsa ködbe burkolta ezáltal a fontos terápiás kérdéseket feltevő klinikai vizsgálatokat - általában is.

A klinikai kutatás alapvető törekvés, ha fejleszteni kívánjuk az orvostudományt. A klinikai vizsgálók minden esetben jóhiszeműen tevékenykednek, fontos klinikai kérdések megoldásán e vizsgálatok során. Az tájékoztatott beleegyezést mindig a klinikai vizsgálat megkezdése előtt kell megszerezni a résztvevőktől (ebben az esetben, - és gyermekgyógyászati vizsgálatokban általánosan is - a szülőktől.) Az OHRP testület kötelessége volt, hogy a SUPPORT vizsgálat esetén megvizsgálja, történt-e valamilyen szabálytalanság, de a kutatók egyáltalán nem értenek egyet azzal, hogy a tájékoztatott beleegyezés ez esetben kifogásolható lett volna.

A SUPPORT vizsgálat eredményei igen kritikusak az "igen korai" koraszülöttek kezelését érintő döntéshozatal folyamatában. Ha ma Patrick Bouvier Kennedy-hez haonló újszülöttek jönnek a világra, túlélési és felnövekedési esélyeik lényegesen jobbak a korábbihoz képest. Mindez a többezer gyermeken végrehajtott klinikai kutatásnak is köszönhető. Kutatók, szerzők megdöbbenésüket fejezik ki az OHRP testület e döntése felett, és úgy vélik, hogy a SUPPORT vizsgálat modellértékű a klinikai kutatás és az orvostudomány fejlesztése szempontjából.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1304996?query=featured_home