HDL-érték, mint a coronaria-események prediktív tényezője. Újra kell értékelnünk a HDL-hipotézist?
Mintegy 40 éve jelent meg az első tanulmány, amely kimutatta, hogy magas HDL-koleszterin szint mellett kisebb a coronariabetegség kockázata. Ez a későbbiekben számos populációszintű vizsgálatban igazolást nyert. Az összefüggés olyan erősnek tűnt, hogy HDL-koleszterin szint növelő terápiás intervenciókhoz vezetett, éppen a coronariabetegség esélyének csökkentése céljából.
Bár ez állatkísérletesen igazolódott, a humán niacin vizsgálat és a koleszterinészter-transzfer protein (CETP)-gátló dalcetrapib vizsgálata nem igazolta placeboval szemben mindezt. Továbbá a másik CETP-gátló, a torcetrapib káros hatásúnak bizonyult (a szer off-target hatásainak köszönhetően). Genetikai vizsgálatok szerint a HDL-koleszterin szintet érintő polimorfizmus miatt csak akkor áll fenn összefüggés a coronariabetegség kockázatával, ha egyidejűleg csökkentik az LDL- vagy a triglicerid-szintet.
A vizsgálatok negatív kimenetele ráirányította a figyelmet a HDL-kutatási stratégiákra. Nem a HDL-koncentráció növelése a döntő, hanem a HDL kardioprotektív hatásainak felerősítése. Ilyen pl. számos sejttípus esetén a gyulladásgátló hatás, és az LDL-oxidáció gátlása. A HDL rendelkezik bizonyos mértékű antithrombotikus és antidiabetikus hatással is. A HDL-, és fő lipoproteinje, az ApoA-I legjobban tanulmányozott hatása az artériák falán a makrofágokból kiáramló fölös koleszterin „megkötése”, mint a potenciális anti-atherogén hatás első lépcsője.
Az első klinikai evidencia a koleszterin efflux-kapacitás és a coronariabetegség kockázata között egy keresztmetszeti vizsgálatból származott, ahol coronariabetegek csoportjával szemben a kontroll csoportban nem fordult elő ez a betegség. A résztvevők szérummintáiban depletálták az apoB-tartalmú lipoproteineket így csak a HDL maradt meg mint lipoprotein. Amikor mérésre került a minták izotóppal jelölt egér-makrofágokból kiáramló koleszterin tartalma, a koleszterin efflux-kapacitás inverz módon korrelált a carotis intima media vastagságával, és az angiológiai úton definiált coronariabetegséggel. A kapcsolat akkor is fennmaradt, ha változtatták a HDL-koleszterin- és apoA-I koncentrációkat.
Az eredményeket más vizsgálók, ambuláns kohorszon végzett tanulmánya is megerősítette. Érdekes módon azonban, angiográfiával ellenőrzött eset kontrollált tanulmányban (fenti vizsgálat részeként) paradox pozitív összefüggést észleltek a koleszterin efflux kapacitás és a major cardiovascularis események kockázata között. Ezek az ellentmondások azt sugallták, hogy az efflux kapacitás és a cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatás populációfüggő. Azt is jelzik, hogy az apoB-depletált szérumban, a koleszterin efflux-kapacitás komplex jelenség, számos tényezőtől függ, pl. az érett, szférikus HDL és a lipidmentes apoA-I koncentrációtól, a donor makrofágok jellemzőitől, és az assay vizsgálat sajátságaitól. Mindeme bonyoldalmak ellenére úgy tűnik, hogy a HDL-funkció (legalábbis ami a koleszterin efflux kapacitással összefüggésben áll) fordított arányt mutat a coronariabetegség kockázatával.
Az első ilyen értelmű tanulmány 2014-ben jelent meg, ahol az ún. Dallas Heart Study egészséges résztvevőinek kiindulás szérum-koleszterin efflux kapacitását vizsgálták, és összevetették az incidens cardiovascularis eseményekkel. Az eredmények szerint inverz kapcsolat áll fenn a koleszterin efflux kapacitás és a HDL-részecske koncentráció között (de nem a HDL-koleszterinnel) az incidens cardiovascularis eseményeket illetően. Miután a vizsgálati assay fluoreszcensen jelölt koleszterinnel történt, nem volt igazán szigorúan validált a kritérium. Mivel a Dallas Heart study-ban nem volt sok/elegendő cardiovascularis esemény, fontos a vizsgálat reprodukálása olyan körülmények között, ahol független kohorszon, izotóppal jelölt koleszterinnel mérik az efflux kapacitást.
Hasonló vizsgálat jelent meg a Lancet Diabetes & Endocrinology hasábjain ahol 1645 coronariabeteg vs. 1749 egészséges személy esetén mérték a koleszterin efflux kapacitást a fenti kritériumok mentén (EPIC-Norfolk study). Az eredmények igazolták a Dallas Hearts Study-ban észlelteket.
Ez a következtetés megerősíti a hipotézist, miszerint a HDL kardioprotektív jellemzőinek egyike, hogy előjelezheti a cardiovascularis eseményeket. Utalhat arra is, hogy a HDL szerepét alaposabban át kell gondoljuk. A jelenleg zajló CETP-gátlókkal folytatott vizsgálatok további betekintést nyújtanak majd e folyamatokba.
http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587%2815%2900205-3/fulltext
