Lakozamid piaci bevezetése utáni kezdeti tapasztalatok felnőtt epilepsziás betegeken

A lakozamid új antiepileptikum, amely 2008 októberében került forgalomba az Amerikai Egyesült Államokban a 17 évesnél idősebb, parciálisan kezdődő rohamokban szenvedő epilepsziás betegek kiegészítő kezeléseként. Hatásmechanizmusának lényege a feszültségkapuzott nátriumcsatornák lassú inaktivációjának szelektív fokozása.

A szerzők vizsgálták a kiegészítő kezelésként lakozamiddal kezelt betegek rohamainak alakulását. Összesen 67, 18-82 éves beteg adatait értékelték, közülük 35 volt nő. A betegeknek a medián mutató szerint 22 éve volt epilepsziájuk, és a betegségük átlagosan 14 éves korukban kezdődött. A rohamok [generalizált tónusos-clonusos (36%), komplex parciális (91%) vagy atoniás (16%)] gyógyszerrezisztensek voltak, ezért a betegek (24 temporalis, 18 frontális, 25 nem lokalizálható, parciális epilepsziában szenvedett) korábban már sokféle terápiát kaptak. A lakozamidot 50-600 mg/nap adagban adták* (átlagosan 278 mg). Az értékeléskor a kezelés a medián érték szerint hét hónapja (1-12 hónapja) zajlott.

Terápiás válasznak tekintették, ha legalább 50%-kal csökkent a rohamfrekvencia. Ez 46 (69%) beteg esetében alakult ki, és 22 beteg (33%) rohammentessé vált a vizsgált időszakban. A különbségek szignifikánsnak bizonyultak.

A leggyakoribb nemkívánatos események a szédülés és koordinációs zavar (33%) voltak, de előfordultak hangulatzavarok és szorongás is (15%). Néhány esetben allergiás (4%) kiütéshez hasonló bőrelváltozások miatt abba kellett hagyni a kezelést. Összesen a betegek 13%-ában kellett csökkenteni a dózist nemkívánatos események miatt.

A nátriumcsatornára ható antiepileptikummal kezelt betegek 64%-a, a nem ilyen szerrel kezelt betegek 84%-a adott terápiás választ lakozamidra, a különbség nem volt szignifikáns. A kétféleképpen kezelt csoportban nem különbözött a lakozamid alkalmazott dózisa.

A kezdeti eredmények nagy terápiásválasz-arányt mutatnak. A lakozamid hatásmechanizmusa alapján a nátriumcsatornákon csökkenti az excitátoros túlsúlyt, ami összefüggésben áll a rohamok beindulásával. A nátriumcsatornák inaktiválása stabilizálja a túlságosan ingerelhető neuronmembránt, ezzel csökken vagy megszűnik az ismétlődő kisülés. A nátriumcsatorna háromféle állapotban lehet a feszültségszinttől függően: 1. zárt, deaktivált, nyugalmi állapotban, 2. nyitott, nátriumiont vezető állapotban és 3. zárt, nem vezető, inaktivált állapotban. Ez utóbbi állapotában a csatorna nem nyitható ki mindaddig, amíg a membrán depolarizált, viszont nyugalmi állapotban a csatorna újra kinyílik, ha a membrán depolarizálódik. Hiperpolarizáció után normálisan a csatorna inaktivált állapotba kerül, majd aztán jut nyugalmi állapotba. Lassú inaktivációs állapot jöhet létre, amikor tartós depolarizáció után a csatorna csak másodpercek alatt áll helyre. A lakozamid fokozza a feszültségkapuzott nátriumcsatorna lassú inaktivációját, ami enyhén elhúzódó depolarizáció és tartós neuronalis kisülési aktivitás állapotában fordul elő. Ezzel a hatásával hosszú távon csökkenti a feszültségkapuzott nátriumcsatornák nyugalmi állapotba való visszatérését, ezáltal a csatorna ismételt depolarizálhatóságát.

Az eredmények alapján szinergista hatás állhat fenn a lakozamid és a nem nátriumcsatornára ható antiepileptikumok között. Az eredmények felvetik, hogy számolni kell allergiás bőrkiütések és pszichiátriai mellékhatások kockázatával.

A lakozamid fokozza a feszültségkapuzott nátriumcsatorna lassú inaktivációját, ami enyhén elhúzódó depolarizáció és tartós neuronalis kisülési aktivitás állapotában fordul elő. Ezzel a hatásával hosszú távon csökkenti a feszültségkapuzott nátriumcsatornák nyugalmi állapotba való visszatérését, ezáltal a csatorna ismételt depolarizálhatóságát.

A lakozamid Magyarországon törzskönyvezett dózisa 200–400 mg/nap.

1. táblázat. Rohamlokalizáció és a kiegészítő lakozamidra adott terápiás válasz

p=0,027

Kommentár

A lakozamid hazánkban az elmúlt év során törzskönyvezett antiepileptikum, amely adjuváns terápiaként, 16 éves kor felett, parciális epilepsziában adható. Teljesen új hatásmechanizmusú, szelektíven növeli a Na-csatorna lassú inaktiválását, ezáltal csökkenti a kóros hyperexcitabilitast, azonban a fiziológiást nem befolyásolja. Míg a hagyományos feszültségfüggő Na-csatorna-blokkoló szerek a nagy frekvenciájú tüzelést közvetítő utat gátolják, addig a lakozamid a gátló funkciókat szolgáló mechanizmusokat serkenti.

Az utóbbi években számos tanulmányban foglalkoztak – terápiarezisztencia esetén – a racionális politerápia alapelveivel és irányvonalaival. A tanulmányokban kiemelik, hogy előnyben kell részesíteni az eltérő hatásmechanizmusú gyógyszereket, lehetőleg kerülni kell a farmakokinetikai interakciókat, törekedni kell a legalacsonyabb hatékony dózisra a legjobb mellékhatásprofil mellett, és ki kell használni az esetleges szupraadditív, szinergista együttállásokat.

Mindezeket a szempontokat figyelembe véve, a lakozamid új hatásmechanizmusa miatt kombinálható ugyan „hagyományos" Na-csatorna-blokkoló szerekkel, ám elsősorban eltérő támadáspontú antiepileptikumokkal érdemes együtt adni. A lakozamid közel ideális farmakokinetikai tulajdonságokkal (100% biohasznosulás, lineáris kinetika, alacsony fehérjekötés, rövid idő alatt kialakuló steady state, kevés interakció) rendelkezik a politerápiás alkalmazáshoz, és az előzetes állatkísérletes és humán adatok alapján rendelkezik szupraadditív tulajdonságokkal a nem Na-csatornára ható szerekkel együtt adva. A lakozamid mellékhatásprofilja igen kedvező, a leggyakoribb mellékhatások (szédülés, hányinger, fejfájás, koordinációs zavar) dózisfüggőek, és lassú titrálás esetén ritkák.

A tanulmány szerzői 67, terápiarezisztens, parciális epilepsziában szenvedő beteggel szerzett klinikai tapasztalataikat foglalják össze. A betegcsoport klinikai adatait elemezve ki kell emelnünk, hogy egy súlyos, terápiarezisztens populáción készült a vizsgálat (az epilepszia fennállásának átlagos ideje 22 év volt, a rohamfrekvencia és a korábban alkalmazott terápiás beavatkozások száma magas). Ennek ellenére – az adjuváns lakozamid adását követően – a terápiás választ adók (50% feletti rohamszámcsökkenés) aránya jelentős (69%), és figyelemre méltó a rohammentessé váló betegek igen magas százaléka (33%). A tanulmány legfőbb eredménye klinikai szempontból a kiemelkedő hatékonyság igazolása, azonban fontos adatokat tartalmaz a mellékhatásprofil szempontjából is. Lakozamid alkalmazása esetén, az eddig ismert mellékhatások mellett, számolni kell allergiás kiütés és pszichiátriai panaszok lehetőségével is. Az ismertetett közlemény jól pozicionálja a gyógyszert a parciális epilepsziákon belül (temporalis epilepsziában hatékonyabb), a rohamtípusokra való hatásában (generalizált rohamokra hatékonyabb) és a politerápiában való alkalmazhatóság szempontjából (nem Na-csatornára ható szerek mellett farmakodinámiás szinergizmus igazolható).

A tanulmány következtetései teljesen egybehangzóak az eltelt nyolc hónap alatt szerzett saját tapasztalataimmal. A lakozamid igen hatásosnak bizonyult – adjuváns terápiaként – a terápiarezisztens betegeimnél, azonban a temporalis epilepsziában szenvedőknél ez a hatékonyság látványosabb. A mellékhatások jelentkezését egyértelműen dózis- és titrálásfüggőnek észleltem, ezért a legalacsonyabb effektív dózist javasolom, lassú titrálás mellett. A saját tapasztalataim is megerősítik a politerápiák azon alapelvét, hogy eltérő hatásmechanizmusú szereket kell előnyben részesíteni. A lakozamid hatékonysága levetiracetam- vagy valproat-bázisterápia mellett jelentősebb, mint „hagyományos" Na-csatorna-blokkoló szerek alkalmazása esetén.

Dr. Juhos Vera főorvos

Epihope Kft. epilepszia.juhos@gmail.com