JAMA: a hypertonia 2014-es evidencián alapuló terápiás irányelve

Szerzők:

Paul A. James, MD; Suzanne Oparil, MD; Barry L. Carter, PharmD; William C. Cushman, MD; Cheryl Dennison-Himmelfarb, RN, ANP, PhD; Joel Handler, MD; Daniel T. Lackland, DrPH; Michael L. LeFevre, MD, MSPH; Thomas D. MacKenzie, MD, MSPH; Olugbenga Ogedegbe, MD, MPH, MS; Sidney C. Smith Jr, MD; Laura P. Svetkey, MD, MHS; Sandra J. Taler, MD; Raymond R. Townsend, MD; Jackson T. Wright Jr, MD, PhD; Andrew S. Narva, MD; Eduardo Ortiz, MD, MPH

A hypertonia a háziorvosi ellátásban előforduló leggyakoribb állapot, mely myocardialis infarctushoz, stroke-hoz, veseelégtelenséghez és halálozáshoz vezethet, ha nem kerül időben felismerésre és megfelelő kezelésre. A beteg szeretne megbizonyosodni arról, hogy vérnyomásának kezelése révén megszabadul a fenti szövődményektől, a klinikus pedig olyan irányelveket vár, amelyek a legjobb tudományos evidenciák alapján kerülnek összeállításra. Jelen közlemény szigorú, evidenciákon alapuló megközelítéssel készült: a felnőttkori hypertonia kezelésével kapcsolatos küszöbértékek, célok, és gyógyszeres terápia részletezésével. Az evidenciák RCT-ken (randomizált, kontrollált vizsgálatokon) alapulnak, amely a hatás és hatékonyság meghatározásának arany standardját jelenti. Az evidenciák minősége és a terápiás ajánlások a klinikai kimenetelre gyakorolt hatásokon alapulnak.

Erős evidenciákkal bírunk 60 év feletti hypertoniás betegeken a>150/90 Hgmm célérték, 30-59 éves korcsoportban pedig a>90 Hgmm diastolés célérték elérésére. 60 év alatt nincsen definiált systolés érték, illetve 30 éves kor alatt nem rendelkezünk diastolés célértékkel. Így a JNC-panel tagjainak ajánlása>140/90 Hgmm mint célérték a szakértői vélemény szerint. Ugyanezen célértékek elérése szerepel a diabeteses ill. krónikus veseelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegeknél is, valamint általában a 60 év alatti hypertoniás populációban.

Közepes erősségű evidenciáink vannak az ACE-gátlókkal, ARB-kkel, Ca-csatorna blokkolókkal vagy tiazid-típusú diuretikumokkal indított gyógyszeres kezelést illetően, fehérbőrű populációban, beleértve a diabeteses betegeket is. Feketebőrű hypertoniás betegeken, szintén a diabeteseseket is beleértve a Ca-csatorna blokkolók vagy a tiazid-típusú diuretikumok képezik az iniciális gyógyszerelést. Közepes erősségű evidenciákkal bírunk krónikus veseelégtelenség esetén a veseműködés javítása céljából alkalmazott iniciális vagy kiegészítő antihipertenzív terápiát illetően ACE-gátlók vagy ARB-k alkalmazására.

A szakértők kiválasztása

A JNC 8-panel szakértői 400 hypertonia-specialista közül kerültek kiválasztásra az alábbiak szerint: hypertonia (n = 14), háziorvosi praxis (n = 6), geriátria (n = 2), kardiológia (n = 2), nefrológia (n = 3), ápolás (n = 1), farmakológia (n = 2), klinikai vizsgálatok (n = 6), evidence-based medicine (n = 3), epidemiológia (n = 1), informatika (n = 4), terápiás irányelvek fejlesztése és alkalmazása a kezelés és gondozás során (n = 4).

A panel tagjai között szerepelt még 1-1 szakértő a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), a National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) részéről.

Melyek voltak a legfontosabb, megvitatásra kerülő kérdéskörök?

Három fő kérdés köré csoportosíthatók a problémák, melyekkel kapcsolatosan 9 ajánlás került megfogalmazásra. A kérdések a hypertonia gyógyszeres kezelését illető küszöbértékekkel és célértékekkel kapcsolatosak, és hogy melyek azok a gyógyszercsoportok, amelyek alkalmazásától leginkább várható a klinikai kimenetel javulása, szemben más gyógyszercsoportokkal.

(Minden kérdés a felnőttkori hypertoniára vonatkozott.)

1. A kezdeti gyógyszeres kezelés, meghatározott vérnyomás-küszöbértékek mellett javítja-e a klinikai kimenetelt?

2. A speciális célérték elérésére irányuló antihipertenzív kezelés javítja-e a klinikai kimenetelt?

3. Különböző klinikai kimenetelt eredményez-e az antihipertenzív hatású gyógyszerek csoportjainak eltérő előny/kockázat aránya?

A meta-analízis néhány részlete

A klinikai evidenciák áttekintése a következőkre terjedt ki:

Felnőttkorú hypertoniás betegek alcsoportjai: diabetes, coronariabetegség, perifériás érbetegség, szívelégtelenség, korábbi stroke, krónikus veseelégtelenség, proteinuria, mindkét nemű időskorú betegek, különböző etnikumok, dohányzó betegek. 100 alatti betegszámú vizsgálatokat nem választottak be az elemzésbe, és az 1 évnél rövidebb nyomon követés sem került be az értékelés körébe. Ennek oka nyilvánvaló, e vizsgálatok kevés információval szolgálnak a gyógyszeres kezelés és a klinikai kimenetel összefüggését, interpretálhatóságát illetően. A következő fontos klinikai kimenetelekkel kapcsolatos vizsgálatok kerültek a meta-analízisbe:

• Összesített mortalitás, cardiovascularis betegséggel, veseelégtelenséggel kapcsolatos mortalitás.

• Myocardialis infarctus, szívelégtelenség; valamint stroke, és szívelégelenség miatti hospitalizáció

• Coronaria revascularisatio (coronaria bypass, angioplasztika, stent), egyéb revascularisatio (carotis-, renalis-, alsó végtagi revascularisatio)

• Végstádiumú veseelégtelenség (ESRD, dialízis, vesetransplantatio), a se-creatinin-szint kétszeresére emelkedik, ill a GFR felére csökken.

Az ajánlásokról röviden

A kilenc ajánlás tematikus megoszlása az előzőekben felvett 3 fő kérdéscsoport szerint: az 1-5. ajánlások a küszöb- és célértékekkel kapcsolatos válaszokat fogalmaznak meg. A 6-8. ajánlás az antihipertenzív gyógyszerek kiválasztására vonatkozik. A 9. ajánlás összefoglalja az iniciális és a kiegészítő antihipertenzív terápia legfontosabb vonásait.

Terápiás ajánlások

1.

A 60 év alatti (általánosnak tekintett) populációban a kezdő gyógyszeres terápiával kezelendő vérnyomásérték: systolés vny. ?150 Hgmm vagy diastolés vny. ?90 Hgmm. Célértékek: systolés vny. <150 Hgmm, diastolés vny. <90 mm Hg. (erős evidencia, – Grade A)

Kiegészítő ajánlás

60 év felettieken, ha a hypertonia kezelése alacsonyabb értékeket eredményez (pl. systolés vny. <140 Hgmm) és a kezelés jól tolerálható, csekély mellékhatás és jó életminőség mellett, akkor a kezelésen nem kell változtatni (szakértői vélemény – Grade E evidencia)

2.

A 60 év alatti (általánosnak tekintett) populációban a kezdő gyógyszeres kezelés küszöbértéke a diastolés vny. ?90 Hgmm , célértéke a <90 Hgmm. (30-59 év között erős evidencia – Grade A; 18-29 év között, szakértői vélemény – Grade E)

3.

60 év felettieken a kezdő kezelés küszöbértéke systolés vny. ?140 Hgmm; célértéke <140 Hgmm. (szakértői vélemény – Grade E)

4.

18 év feletti, felnőttkori krónikus veseelégtelenség esetén a kezdő gyógyszerelés küszöbértéke systolés vny. ?140 Hgmm, ill. diastolés vny. ?90 Hgmm. Célértékek: systolés vny. <140 Hgmm, diastolés vny. <90 Hgmm. (szakértői vélemény – Grade E)

5.

18 év feletti, felnőttkori diabetes esetén , a kezdő gyógyszerelés küszöbértéke systolés vny. ?140 Hgmm, ill. diastolés vny. ?90 Hgmm. Célértékek: systolés vny. <140 Hgmm, diastolés vny. <90 Hgmm. (szakértői vélemény – Grade E)

6.

Általánosnak tekintett, nem feketebőrű populációban, a diabeteses betegeket is beleértve a kezdő gyógyszeres kezelés tartalmazzon tiazid-típusú diuretikumot, Ca-csatorna blokkolót, ACE-gátlót, vagy ARB-készítményt. (Közepes erősségű ajánlás – Grade B)

7.

Általánosnak tekintett, feketebőrű populációban, a diabeteses betegeket is beleértve a kezdő gyógyszeres kezelés tartalmazzon tiazid-típusú diuretikumot vagy Ca-csatorna blokkolót. (Általánosnak tekintett feketebőrűeken közepes erősségű ajánlás – Grade B; feketebőrű diabeteseseken gyenge ajánlás – Grade C)

8.

Felnőttkori veseelégtelenség esetén a kezdő/vagy kiegészítő antihipertenzív kezelés tartalmazzon ACE-gátlót, vagy ARB-készítményt, a veseműködés javítása céljából. Ez bármely vesebetegre igaz, rassztól, etnikumtól és diabetes státusztól függetlenül (közepes erősségű ajánlás – Grade B)

9.

A hypertonia gyógyszeres kezelésének elsődleges célja a célérték elérése – és fenntartása. Ha a célérték néhány hónapos kezeléssel nem érhető el, emelni kell a kezdő kezelésként adott gyógyszer dózisát, ill. az ajánlott csoportok valamelyikéből második gyógyszert választani (tiazid-típusú diuretikum, Ca-csatorna blokkoló, ACE-gátló, ARB). A klinikus rendszeresen monitorozza a vérnyomást, egészen a célérték eléréséig. Ha a célérték két gyógyszerrel sem érhető el, akkor harmadik gyógyszer kiegészítő alkalmazása szükséges. Ugyanazon betegnek ACE-gátló és ARB-készítmény együtt nem alkalmazható. Ha a 6. számú ajánlásban megfogalmazott célértékek nem érhetőek el, mert ellenjavallat áll fenn, vagy 3 gyógyszerrel sem érhető el a célérték, akkor egyéb antihipertenzív gyógyszercsoportokból kell választani. Ha a fent vázolt stratégiával sem állítható be a vérnyomás, vagy komplikált esetről van szó, akkor a beteget hypertonia kezelésben jártas szakorvoshoz kell irányítani, ill. kiegészítő klinikai konzultáció szükséges. (szakértői vélemény – Grade E)

Összegzés

Fontos hangsúlyozni, hogy a korábbiakban (JNC-7 panel) definiált magas vérnyomás küszöbérték, a 140/90 Hgmm nem változott. Igen alacsony vérnyomásértékek mellett lineárisan csökken a kockázatok veszélye, de az nem bizonyított, hogy a küszöbérték alatti vérnyomás gyógyszeres kezeléséből további előnyök származnának. Minden hypertoniás beteg számára igen fontos az egészséges táplálkozás, a testsúlykontroll és a rendszeres fizikai aktivitás, ezt nem lehet eléggé hangsúlyozni. Az életmódváltoztatás csökkenti a vérnyomást, adott esetben csökkentheti a szükséges gyógyszeres kezelés mértékét is. A tanulmány szerzői ez utóbbi hatást nem vizsgálták (a gyógyszeres kezelésben részesülő, és csak életmódváltoztatást folytató hypertoniás betegek összevetése tekintetében), így a 2013 Lifestyle Work Group ajánlásaira hivatkoznak.45

Természetesen a JNC-8-panel ajánlásai nem helyettesítik a klinikus döntéseit a kezelés és gondozás kérdéseit illetően. Minden egyes beteg antihipertenzív kezelését az egyéni sajátságok, körülmények, kísérőbetegségek alapján kell eldönteni, beállítani. A szerzők reményei szerint a közlemény ajánlásaiban megfogalmazott evidenciák segítik majd a klinikai döntéshozatalt, és a hypertoniás betegek helyes monitorozását, a kezelés megfelelő minőségellenőrzését.

Irodalom

1 Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al; The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet. 1997;350(9080):757-764.

2 Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358(18):1887-1898.

3 SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991;265(24):3255-3264.

4 Institute of Medicine. Clinical Practice Guidelines We Can Trust. Washington, DC: National Academies Press; 2011. http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx. Accessed November 4, 2013.

5 Hsu CC, Sandford BA. The Delphi technique: making sense of consensus. Pract Assess Res Eval. 2007;12(10). http://pareonline.net/pdf/v12n10.pdf. Accessed October 28, 2013.

6 Institute of Medicine. Finding What Works in Health Care: Standards for Systematic Reviews. Washington, DC: National Academies Press; 2011. http://www.iom.edu/Reports/2011/Finding-What-Works-in-Health-Care-Standards-for-systematic-Reviews.aspx. Accessed November 6, 2013.

7 Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-1585.

8 Benavente OR, Coffey CS, Conwit R, et al; SPS3 Study Group. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet. 2013;382(9891):507-515.

9 JATOS Study Group. Principal results of the Japanese trial to assess optimal systolic blood pressure in elderly hypertensive patients (JATOS). Hypertens Res. 2008;31(12):2115-2127.

10 Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, et al; Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study Group. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study. Hypertension. 2010;56(2):196-202.

11 Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, et al; Cardio-Sis investigators. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet. 2009;374(9689):525-533.

12 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289(19):2560-2572.

13 Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program, I: reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA. 1979;242(23):2562-2571.

14 Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program, III: reduction in stroke incidence among persons with high blood pressure. JAMA. 1982;247(5):633-638.

15 Hypertension-Stroke Cooperative Study Group. Effect of antihypertensive treatment on stroke recurrence. JAMA. 1974;229(4):409-418.

16 Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;291(6488):97-104.

17 Report by the Management Committee. The Australian therapeutic trial in mild hypertension. Lancet. 1980;1(8181):1261-1267.

18 Effects of treatment on morbidity in hypertension, II: results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA. 1970;213(7):1143-1152.

19 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al; HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351(9118):1755-1762.

20 Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, et al; REIN-2 Study Group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005;365(9463):939-946.

21 Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al; African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA. 2002;288(19):2421-2431.

22 Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al; Modification of Diet in Renal Disease Study Group. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med. 1994;330(13):877-884.

23 Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al; Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA. 1996;276(23):1886-1892.

24 Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, et al; Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med. 1999;340(9):677-684.

25 UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317(7160):703-713.

26 Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9590):829-840.

27 The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). J Hypertens. 1985;3(4):379-392.

28 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359(9311):995-1003.

29 Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Diuretic versus alpha-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension. 2003;42(3):239-246.

30 Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al; ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15):1547-1559.

31 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA. 2002;288(23):2981-2997.

32 Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, et al; Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Hypertension. 2006;48(3):374-384.

33 Wright JT Jr, Harris-Haywood S, Pressel S, et al. Clinical outcomes by race in hypertensive patients with and without the metabolic syndrome: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2008;168(2):207-217.

34 Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al; Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.

35 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.

36 Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD; The Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.

37 Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34(28):2159-2219.

38 Hypertension without compelling indications: 2013 CHEP recommendations. Hypertension Canada website. http://www.hypertension.ca/hypertension-without-compelling-indications. Accessed October 30, 2013.

39 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2013. Diabetes Care. 2013;36(suppl 1):S11-S66.

40 Kidney Disease; Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012;2(5):337-414.

41 National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension (CG127). http://www.nice.org.uk/guidance/cg127. Accessed October 30, 2013.

42 Flack JM, Sica DA, Bakris G, et al; International Society on Hypertension in Blacks. Management of high blood pressure in Blacks: an update of the International Society on Hypertension in Blacks consensus statement. Hypertension. 2010;56(5):780-800.

43 Gibbons GH, Harold JG, Jessup M, Robertson RM, Oetgen WJ. The next steps in developing clinical practice guidelines for prevention. J Am Coll Cardiol. 2013;62(15):1399-1400.

44 Gibbons GH, Shurin SB, Mensah GA, Lauer MS. Refocusing the agenda on cardiovascular guidelines: an announcement from the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2013;128(15):1713-1715.

45 Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, et al. AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation. 2013. doi:10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1.