Mit árul el a migrén patofiziológiája – a terápia számára?

A migrén primer cerebralis betegség, mely a normál szenzoros stimulusok modulációjának megváltozásából ered. Korábban az volt a vélemény, hogy a migrénes aura agyi vasoconstrictióból fakad, és a fejfájás a cererbralis és meningealis vasodilatatióval áll összefüggésben. [1]. Jelenleg úgy véljük, hogy a migrénes aura agykérgi depressio és nem vasoconstrictio következménye; ischaemia igen ritkán fordul elő – ha egyáltalán. A fejfájás akkor kezdődik, ha az agyi keringés csökken, de nem ischemiás szintre, és nem reflex vasodilatio következménye [2,3]. Woods és mtsai PET vizsgálatot végeztek ahol a migrénes beteg propagált hypoperfusiót mutatott a migrénes roham fájdalommal járó fázisában [4]; Denuelle és mtsai migrénes betegeken végzett PET vizsgálata szerint szintén corticalis hypoperfusio volt észlelhető a migrén fájdalommal járó fázisában [5].

Az aura a hyperexcitabilis kéregben triggerelődik. A vizuális aurát felerősítő spektrum összefüggést mutat a kéregben észlelhető, 2–3 mm/min sebességű eseménnyel, mely kérgi szétterjedő depressiohoz hasonló jellegű. A kérgi jelenséget elsőként Le?o írta le, [6], a neuronális és glialis mebránok intenzív depolarizációja, melyet az iongrádiensek erőteljes esése, és membrán-rezisztencia vesztés kísér.

A fejfájás és a kapcsolódó neurovascularis változások a trigeminalis vascularis rendszerből erednek [7]. A fejfájás valószínűleg a meningealis és az erekből származó nociceptorok aktivációja miatt alakul ki, ehhez kapcsolódik a centrális fájdalom-moduláció megváltozása. A trigeminalis érző neuronok tartalmazzák a P-anyag, a calcitonin gene-related peptid, és neurokinin A nevű neuropeptideket, valamint a glutamátot. [8]. A trigeminalis aktivációval együtt jár vasoactiv neuropeptid-elválasztás az idegévgződésekből. Ezek a mediátorok okozzák a hízósejt-aktivátót, az idegvégződések szenzitizációját, folyadék-extravasatiót a perivascularis térbe (plasmafehérje-extravasatio) a dura érrendszere körül, valamint a thrombocyta-aktivációt (neurogén inflammatio) [9,10]. Ez utóbbi szenzitizálja a peripheriás nociceptorokat (peripheriás szenzitizáció).

A neuronok válaszadó képessége megnő a fájdalmas – és nem fájdalmas stimulusok iránt. A receptiv mező kiterjed, és a fájdalom a fej a koponya nagy részén érezhetővé válik. Ebből küövetkezik a hyperalgesia (a fájdalom iránti fokozott érzékenység) a cutan allodynia (fájdalomérzet a bőrön, ahol korábbi stimulus nem okozott fájdalmat). A meninxek normális ritmikus pulzálása (melyeket a peripheriás trigeminalis neuronok idegzik be), szintén fájdalomként kerülnek interpretálásra.

A trigeminalis nucleus caudalis neuronjainak centrális szenzitizációja izomérzékenységet és cutan allodyniát okoz a migrénes roham ideje alatt. A cutan allodynia, mely a fájdalmas területen kívül-belül egyaránt előfordulhat, a migrénesek több mint 70%-ában észlelhető. [11]. A cutan allodynia alakulásának mérése migrénes roham alatt a fájdalomküszöb mérése révén lehetséges, a beteg fejének és alkarjának számos pontján a roham idején – majd ezt összevetik a rohammentes időszakban, azonos helyeken történt méréseekkel. [12, 13] A cutan allodynia helyi allodyniából fejlődik, a migrénes roham hosszabb időszakának 1-2 órája alatt. Ez a progresszió reflektál a perifériás és centrális fájdalompályák szekvenciális bekapcsolódására. [11,13–16]. A centrális szenzitizáció már akár a migrénes fájdalom megjelenése után 1 órával észlelhető. A centrális szenzitizáció kezdet függ a szenzitizált perifériás pályákról érkező inputtól, majd később a centrális szenzitizáció a perifériás inputtól függetlenül is fenntarthatóvá válik. [13].

A triptánok korai alkalmazása megelőzheti – de visszafordítani már nem képes a cutan allodyniát [13]. Az allodynia megléte jelzi mennyire hatásos a triptán-kezelés. [17]. A kellően korán adott triptánok nemcsak a fejfájást, de az allodynia kialakulását is gátolják. Már kialakult allodynia esetén adott triptánok már kevésbé hatnak a fádjalomra, és nem javítják az allodyniát, de csökkenti a migrénben jellemző "robbanásszerű" fájdalmat (mely a perifériás szenzitizációból ered) [17].

A korai terápiás beavatkozás hathat a cutan allodynia és a centrális szenzitizáció megelőzése révén, mely utóbbi központi szerepet játszik a fejfájás fenntartásában. A klinikai terápiás siker jelentősebb, ha kellően korán kezeljük a migrénes rohamot, amikor a fájdalom még enyhébb. A cutan allodynia kialakulása előtt adott triptán-kezelés valószínűsíti a fájdalommentes választ. [15]. 31 migrénes betegen, 34 allodyniával kapcsolatos, ill. 27 allodynia-független roham esetén, a triptán származék bevételét követő 2. órában rohammentességet lehetett elérni a nonallodyniás esetek 93%-ában, szemben az allodyniás esetekkel (15%) [14].

Allodynia fennállása esetén a triptán kezelés egyformán hatástalannak bizonyult a fájdalom kialakulását követő 1., ill 4. órán belül, míg allodynia nélkül mindkét időpontban hatásos volt. Az allodynia megléte vagy hiánya 90%-os pontossággal tudta megjósolni, hogy a triptán készítmény hatásos lesz-e adott betegen. Hasonló megfigyelést tettek állatkísérletes körülmények között, ahol rágcsáló durába a gyulladáskeltő folyadékkal egyidejűleg lokálisan alkalmazott sumatriptan meggátolta a centrális szenzitizációt, míg a 2 órával később beadott már nem volt képes a szenzitizáció meggátlására. [14].

A cutan allodynia esetén mutatott egyéni különbségek a trigeminalis nociceptiv szenzitizáció különbségeiből származhatnak. [18]. A trigeminalis meningealis nociceptorok perifériás szenzitizációja intracranialis hiperszenzitivitást eredményez (klinikai szinten a fájdalom intenzívebbé válik lehajlásra, orrfújásra, köhögésre). Ez előfordulhat önmagában, vagy a kapcsolódó agytörzsi neuronok centrális szenzitizációjával, amely cutan allodyniában manifesztálódik. [18].

A migrénes betegek triptánokra adott gyógyszerválaszát illetően a tapasztalt cutan allodynia foka jó támpontot adhat. Allodynia megléte nélkül is jól hathatnak a triptánok. A fenti vizsgálat 31 betege közül, az allodyniát korábban nem mutató betegek között is, triptán alkalmazását követően (az alkalmazás időpontjától függetlenül) sikerült számos esetben fájdalommentességet elérni. [14]. Az allodyniás betegek között a roham késői fázisában beadott triptán is hasznos lehet, a korai fázisban mindenképpen ha a fájdalom maximum enyhe/közepes. Konstans allodynia fennállásakor (a migrénes roham alatt, és rohamok között) fellelhető egy betegcsoport, akik egyáltalán nem reagálnak a triptán kezelésre. Ez utóbbi csoport reakciói további klinikai vizsgálatokat igényelnek. Az allodynia megléte migrén esetén jellemző, így kb. 90%-osa biztonsággal alkalmazható a triptánok migrénellenes hatásosságának megjóslására.

Irodalom

1 . Wolff HG. Headache and Other Head Pain. Oxford University Press, NY, USA (1963).

2 . Hadjikhani N, Sanchez del Rio M, Wu O et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc. Natl Acad. Sci. USA98,4687–4692 (2001). [CrossRef] [Medline] [CAS]

3 . Pietrobon D, Striessnic J. Neurobiology of migraine. Nat. Rev. Neurosci.4,386–398 (2003). [CrossRef] [Medline] [CAS]

4 . Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headaches. N. Engl. J. Med.331,1689–1692 (1994). [CrossRef] [Medline] [CAS]

5 . Denuelle M, Fabre N, Payoux P et al. Posterior cerebral hypoperfusion in migraine without aura. Cephalalgia28,856–862 (2008). [CrossRef] [CAS]

6 . Le?o AAP. Spreading depression of activity in cerebral cortex. J. Neurophysiol.7,359–390 (1944).

7 . Messlinger K. Migraine: where and how does the pain originate? Exp. Brain Res.196,179–193 (2009). [CrossRef]

8 . Uddman R, Edvinsson L, Ekman R et al. Innervation of the feline cerebral vasculature by nerve fibers containing calcitonin gene-related peptide: trigeminal origin and co-existence with substance P. Neurosci. Lett.62,131–136 (1985). [CrossRef] [CAS]

9 . Dimitriadou V, Buzzi MG, Theoharides TC et al. Ultrastructural evidence for neurogenically mediated changes in blood vessels of the rat aura mater and tongue following antidromic trigeminal stimulation. Neuroscience48,187–203 (1992). [CrossRef] [Medline] [CAS]

10 . Buzzi MG, Moskowitz MA, Shimizu T et al. Dihydroergotamine and sumatriptan attenuate levels of CGRP in plasma in rat superior sagittal sinus during electrical stimulation of the trigeminal ganglion. Neuropharmacology30,1193–1200 (1991). [CrossRef] [Medline] [CAS]

11 . Burstein R, Yarnitsky D, Goor-Aryeh I et al. An association between migraine and cutaneous allodynia. Ann. Neurol.47,614–624 (2000). [CrossRef] [Medline] [CAS]

12 . Burstein R, Yamamura H, Malick A et al. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brainstem trigeminal neurons. J. Neurophysiol.79,964–982 (1998). [Medline] [CAS]

13 . Burstein R, Cutrer MF, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain123(Pt 8),1703–1709 (2000). [CrossRef]

14 . Burstein R, Jakubowski M. Analgesic triptan action in an animal model of intracranial pain: a race against the development of central sensitization. Ann. Neurol.55,27–36 (2004). [CrossRef] [CAS]

15 . Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann. Neurol.55,19–26 (2004). [CrossRef] [Medline] [CAS]

16 . Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Bajwa Z et al. Possible parasympathetic contributions to peripheral and central sensitization during migraine. Headache43(7),704–714 (2003). [CrossRef]

17 . Burstein R, Collins B, Bajwa Z, Jakubowski M. Triptan therapy can abort migraine attacks if given before the establishment or in the absence of cutaneous allodynia and central sensitization: clinical and preclinical evidence. Headache42,390–391 (2002).

18 . Borsook D, Burstein R, Becerra L. Functional imaging of the human trigeminal system: opportunities for new insights into pain processing in health and disease. J. Neurobiol.61,107–125 (2004). [CrossRef] [Medline]

http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/cpr.12.61