Mit jelent ma a mikrobióma a medicina számára?
Nem lehet nem észrevenni, hogy világszerte egyre gyorsul a humán mikrobiómával kapcsolatos kutatás. Az utóbbi évtizedben új molekuláris metodikákat dolgoztak ki a "láthatatlan univerzum" láthatóvá tételére, és lassan világossá válik, hogy emberi mivoltunk javarészt a baktériumokkal való együttélésen alapul. Gyakran említésre kerül, hogy az emberi szervezet 90%-át baktériumok alkotják, a "maradék" 10% minősíthető emberinek, ha kizárólag a sejtek mennyiségét vesszük alapul. Talán ennél is meglepőbb, hogy a humán mikrobióma, a bennünk élő baktériumok génállománya mintegy százszorosa a humán genomnak. A humán "mikrobióta" diverzitása óriási méreteket ölt, csak a gastrointestinalis traktusban 500-1000 baktériumfaj él. Úgy is tekinthetjük magunkat, mint a mikrobák (baktériumok, vírusok, gombák) rajtunk illetve bennünk élő közösségének "érhálózata", és igazából most kezdjük felfedezni mindazt, ami a mikrobákkal kapcsolatos. Egészen pontosan azt, hogy sokkal fontosabb szerepet töltenek be egészségünk fenntartásában, mint azt valaha tudtuk. Az orvostudomány most jutott el arra a pontra, hogy a mikrobákkal kapcsolatos korábbi álláspontunkat gyökeresen meg kell változtatnunk.
Kórokozók?
A medicina korábbi időszakaiban elterjedt nézet volt, hogy a mikrobák (általában) károsak, és ahol lehet, kerülendőek. Ezt alátámasztotta a kevés számú, de valóban patogén mikroorganizmus későbbi felismerése. A fertőző betegségek igen nagy fenyegetettséget és betegségterhet róttak és rónak az emberiségre, még a klinikai orvostudomány mai fejlettsége mellett is. Az antibiotikum-éra beköszöntével úgy tűnt, hogy ez a kérdés megoldódik, 1967-ben az akkori amerikai közegészségügy vezetője kijelentette, hogy az infektológiai betegségek kora lezárult. Az antibiotikumok alkalmazásába vetett bizalom valóban határtalan volt, az életet veszélyeztető infekcióktól az enyhe középfülgyulladásig bezárólag szinte mindenre antibiotikumot rendeltek.
Most, 2014-ben már látjuk mekkora stratégiai hibát vétettünk ezzel, amikor a mindenki által közismert antibiotikum-rezisztencia évről-évre egyre növekvő fenyegetést jelent. Ez kikényszeríti az antibiotikumok alkalmazásának teljes újragondolását, nemcsak humán vonatkozásban, de a mezőgazdaságban, az állatgyógyászatban is. Az FDA, az amerikai gyógyszerhatóság becslése szerint 2011-ben az USÁ-ban az állatoknak, nem terápiás céllal adott antibiotikumok mennyisége elérte a 13 500 tonnát (!). Ez is igen komoly érv az antibiotikum-politika újragondolása mellett.
A humán mikrobióma kutatása viszont e kérdés másik, sokkal izgalmasabb oldalát világítja meg: az antibiotikumok rendszeres használata rezidens mikrobiótánk fokozatos elvesztését okozza. Rezidens mikrobáink gyakorlatilag évezredek óta velünk élnek, komplex partnerséget alkotnak velünk. Fokozatosan kerülnek felismerésre mindazon funkcióik, amelyek nem patogenitásukkal állnak összefüggésben.
E funkciók változatos szöveteket, szerveket érintenek. A mikrobióta képzi az immunrendszert, megtanítja arra, hogy csak a valós fenyegetésekre válaszoljon és ne támadja folyamatosan a szervezet kommenzális mikrobáit. A bélrendszer mikrobiótája fontos szerepet játszik a táplálékkal bekerülő komplex vegyületek lebontásában, a kulcsfontosságú molekulák, mikronutriensek, vitaminok biztosításában, de olyan élettani folyamatokban is szerepet kapnak (bár ez még egyáltalán nem tisztázott) mint a kedélyállapot, a viselkedés, az alvásmintázat.
Az antimikrobiális terápia káros konzekvenciái
Az antimikrobiális szerek, főként a széles-spektrumúak hatása sohasem kizárólag a patogénekre irányul. A fertőzés elleni küzdelemben „mellékesen” a jótékony hatású mikrobióta állománya is károsodik, alkalmanként súlyosan. Szerencsére az egészséges humán mirobióta olyan diverzitást, másképpen olyan funkcionális redundanciát mutat, hogy azonos ököszisztémán belül a mikrobák átveszik egymás funkcióját, feladatát. Ebből következően mérsékelten képesek az antibiotikumok okozta stresszhatás leküzdésére, és az abból való felépülésre. Mivel minden egyén saját mikrobiótával bír, melyet környezetünk és egyéb kevéssé ismert tényezők formálnak teljesen egyedivé, ez az „exkluzivitás” egyben azt is jelenti, hogy az antibiotikumokra adott egyéni válasz nem megjósolható.
Továbbá evidenciák szerint a mikrobiális ökoszisztéma a fejlődés kritikus pontjain (elsősorban a csecsemő- és kisgyermekkorban) történő megzavarása hosszantartó károsodásokat eredményezhet, amelyek nem könnyen visszafordíthatóak és későbbiekben a krónikus betegségekre való nagyobb érzékenységben nyilvánulnak meg (mint pl. IBD, asthma, atopia, diabetes, obesitas, autizmus).
Néhány példa: allergia, C. difficile fertőzés
A mikrobióta az élet korai szakaszaiban változékony és időszakos fluktuációt mutat. Ha eléri a „steady-state” állapotot, a bélflóra egy ideig stabil marad, feltételezve, hogy sem életmódbeli, sem környezeti változás nem történik. A korai környezeti változások és az étrend döntő szerepet játszik a felnőttkori bél-mikrobióta alakulásában. Skandináv vizsgálatok szerint a környezet jelentős mértékben hat a csecsemők bélrendszeri mikroflórájára, ez különbséget mutat a nyugati (fejlett) és más országok között, azaz a jelenség a később kialakuló allergiák alapját képezheti. Svédországi, molekuláris szintű vizsgálat igazolta, hogy a korai életkorban tapasztalható nagyobb diverzitású mikrobióta 5 éves kor körül már jelentősebb védelmet nyújt az allergiás jelenségekkel szemben.
Mivel nem könnyű megérteni, milyen mértékű károsodást okozhat a humán mikrobiótát ért külső „stressz”, lássunk egy példát erre. A betegség oka egyértelműen a mikrobióta összeomlása.
A Clostridium difficile fertőzés (CDI) esetében szinte egyértelmű az előzetes antibiotikum-kezelés oki szerepe, amely a bél mikrobiótáját károsítja és egyidejűleg teret ad a C. difficile proliferációjának, az egészséges mikrobióta ugyanis korlátozná ennek szaporodását és helyreállítaná a mikrobióta egyensúlyát. Mivel a CDI kezelése további antibiotikus beavatkozást igényel (vancomycin vagy metronidazole), egyáltalán nem meglepő, hogy az infekció kiújulhat, olyan circulus vitiosus jöhet létre, ahol a kórokozót ugyan sikerül háttérbe szorítani, de az eredeti egyensúly nem áll helyre.
Az ún. széklet-átültetés módszere csak elsőre tűnik különös beavatkozásnak, gyorsan és hatékonyan helyreállítja a mikrobióta egyensúlyát, még igen súlyos esetekben is. Ez a példa jól mutatja a mikrobióma erejét a humán egészség, a homeosztázis helyreállításában. A tanulmány szerzői kísérletet tettek arra, hogy ezt a meglehetősen primitívnek tűnő (ám eredményes) eljárást finomítsák.
Célzott, speciális körülmények között tenyésztett ún. ‘Microbial Ecosystem Therapeutics,’ (MET) alkalmazásával növelhető a biztonságosság, a kontrollálhatóság és természetesen a terápia elfogadhatósága is. A MET alkalmazása a dietetikai tanácsadás mellett javasolható azon betegek számára, akiknél igen fontos a jótékony hatású mikrobák működése.
A következő lépés lehet a mikrobióma terápiás fegyverként való alkalmazása egyes betegségek kezelésében, az egészség fenntartásában, és vízióként mondhatjuk, ez az orvostudomány új éráját nyithatja meg. Az orvosok már felismerték az antibiotikum-politika, a kontrollált antibiotikum-alkalmazás fontosságát, látják, hogy egyes esetekben a mikrobák alkalmazása akár életmentő is lehet, továbbá, hogy a lakosság, a nagyközönség oktatása, tájékoztatása e téren igen fontos feladat. Meg kell tanulnunk, hogy nemcsak „a halott baktérium a jó”, hanem figyelmet kell fordítani a humán mikrobiómával való átgondolt bánásmódra. Ennek még egy üdvös hatása lehet: ennek fényében a betegek sem fognak ahhoz ragaszkodni, hogy minden/bármely fertőzésre azonnal antibiotikumot követeljenek az orvostól.
Az antimikrobiális szerek továbbra is fontos szerepet játszanak a klinikai orvostudományban. Alkalmazásukat azonban pontosítani és korlátozni kell. Nagyobb figyelmet igényel a patogének célzott eltávolítása, ezzel csökkenthetők az antibiotikum-kezelés mellékhatásai, az antibiotikum-rezisztencia és a humán mikrobióma károsodása. A jövőben valószínűleg új terápiás fegyverhez is kell folyamodnunk, az antibiotikum eszkalációja helyett „békét kell kötni” a szervezeten belül, azaz új stratégiákat kell kidolgozni a humán mikrobióta finomhangolására, manipulálására, nem pedig annak elpusztítására, tönkretételére.
BJGP March 1, 2014 vol. 64 no. 620 118-119
