Mozgászavarok: új eredmények a betegség-mechanizmusok megismerése és a kezelés terén

Iranzo és mtsai (1) hosszú távú nyomon követést végeztek 44 iRBD-betegen. (1) 6 évvel a diagnózist követően (és 12 évvel az RBD első tünetei után) a betegek 82%-a négy definiált neurodegeneratív szindróma egyikében szenvedett, melyek közül 36%-ot képviselt a PD, és 32%-ot a Lewy-test demencia. Fontos megjegyezni, hogy a klinikai diagnózisok 3 esetben post mortem kerültek megerősítésre, ahol az agytörzsi magvakban észlelhető volt (a REM-atonia szabályozásában szereplő) idegsejt vesztés és Lewy-test patológia. Alapkérdések merülnek fel ezt követően: hogyan definiálható a PD, volt-e iRBD azon betegekben, akiknél a PD diagnosztikus kritériumainak első manifesztációja az agyi, PD-specifikus Lewy test patológia, vagyis ez inkább lenne tekinthető a PD korai pre-motoros stádiumának, mint a PD kockázati tényezőjének.

A PD diagnosztikus kritériumait illetőben nemcsak a fentiek (tehát a korai pre-motoros stádium lehetőségével kapcsolatos evidenciák) számítanak újdonságnak, hanem a genetikailag definiált PD-típusok különböző patológiái (2). Jelenleg PD-patológiát leíró biomarkerekkel nem rendelkezünk, de vannak előzetes eredmények. Egyik ilyen jelölt pl. a PPMI (Parkinson Progression Marker Initiative) CSF/liquor "raktára". Előzetes eredmények szerint 63 kezeletlen betegen (a teljes 400 fős beteganyagból) a betegség legkorábbi fázisában, 39 egészséges kontrollal szemben (a vonatkozó 200 személy közül) összefüggés mutatkozott a PD és az A?1-42 és P-tau181-fehérjék alacsony liquor-koncentrációja között, valamint a liquroban mért teljes Tau- és ?-synuclein szint, és a motoros tünetek súlyossága között. (3)

A PD eléggé korai diagnózisa (tehát a jelenleg érvényes diagnosztikus kritériumoknál korábbi) alapvető fontosságú lenne, a betegségmódosító terápiák szempontjából. Sajnos ez egyelőre távoli célnak tűnik, a tavalyi évben egy betegségmódosító kezelésre irányuló vizsgálat negatívan zárult. Pramipexole alkalmazása mellett nem volt kimutatható különbség a kezelés korábbi vagy később indítását követően a motoros tüneteket illetően (a Unified Parkinson's Disease Rating Scale értékei szerint, valamint a striatalis dopamin-transzporter kötődés csökkenésében. (¹²³I-FP-CIT SPECT módszer).(4)

A n. subthalamicusra célzott, implantált elektródokkal történő mély agyi stimuláció (DBS) első vonalbeli kezeléssé vált azon betegekben, akiknél a rendelkezésre álló gyógyszereinkkel nem lehet kellő motoros kontrollt elérni. Számos gondosan tervezett, randomizált, kontrollált vizsgálat a DBS hatásosságát, és egyben szuperioritását mutatta a leghatékonyabbnak ítélt gyógyszeres kezelésekkel szemben, előrehaladott, átlagosan 12 év betegségtartamú PD esetén.

A közelmúltban végzett EARLYSTIM vizsgálat a betegség korai fázisában, a neurostimulatio életminőség javulására és a motoros tünetekre gyakorolt hatását elemezte. (5) 251 beteg került randomizálásra (átlagéletkor 52 év, a betegség átlagos fennállási időtartama 7,5 év), 3 évnél nem régebbi, levodopával kapcsolatos motoros szövődményekkel. A két csoport kezelése: 1. subthalamikus DBS + standard gyógyszeres kezelés, 2. kizárólag standard gyógyszeres kezelés. Az eredmények szerint, 2 éves nyomon követés során, a korai DBS szignifikáns módon javította az életminőséget, a csökkentette a motoros károsodást, javította a napi tevékenységet, és a levodopa-indukálta motoros szövődményeket.

Egyes észrevételek szerint a DBS végzését akkor kell megfontolni, ha megjelentek az első motoros szövődmények. Ez a vélemény korainak tűnik számos ok miatt: pl. az EARLYSTIM vizsgálatba beválasztott populáció, amely a kórházi felvételre kerülő érintett betegek kevesebb, mint 5%-át reprezentálta. (6) A vizsgálatban észlelt igen magas szuicid arány is arra utal, hogy ez a populáció eltért az "általánosnak tekinthető" PD-populációtól. A betegek elvárásai konfúzussá tehetnek EARLYSTIM-típusú, de nyílt vizsgálatot. A kohorsz hosszú távú nyomon követés, a klinikai kimenetel elemzése segíthet a korai motoros szövődményekkel bíró PD-betegek mély agyi stimulációjával végzett kezelés valódi hatékonyságának felmérésében.

Előrehaladott PD esetén a nem motoros tünetek számos betegen sokkal inkább jelentik a károsodás, a fogyatékosság forrását, mint a motoros tünetek, és e tekintetben kezelési lehetőségeink csekélyek. Újabb eredmények szerint az 5-HT2A inverz szerotonin agonista pimavanserin alkalmazása kettős vak, placebo kontrollált Fázis III vizsgálatban 199, hallucinációkat, delusiokat mutató PD betegen hatásosnak bizonyult. (7) A placeboval szemben nemcsak a pozitív pszichotikus tünetekre hatott, de a CGI-re, az éjszakai alvásra, a nappali éberségre is, valamint csökkentette a gondozás terheit, a motoros funkció meghagyása mellett. A pimavanserin új terápiás lehetőséget kínál a PD-hez társuló pszichózis kezelésére, nem károsítja a motoros funkciót.

Sajnálatos tény, hogy szemben a PD-t illető terápiák előrelépésével, az ún. atípusos parkinsonszerű mozgászavarok terén, mint a multiszisztémás atrophia (MSA), a progresszív supranuclearis bénulás, vagy a corticobasalis degeneratio nem állnak rendelkezésünkre hatásos terápiás módszerek, a betegek progressziója nem megállítható, súlyos fogyatékosságok alakulnak ki, és általában e kórképek 10 éven belül halálozáshoz vezetnek. Kevés az e betegségeket érintő, betegségmódosító szerekkel kapcsolatos vizsgálat, és általában negatív eredménnyel zárulnak. A tavalyi évben japán és más nemzetközi kutatói team elsőként publikált a COQ2-gén mutációjának oki szerepéről, két MSA-érintett családot illetően. (8) Azonos gén funkcionálisan károsodott variánsai a japán szubkohorszban összefüggést mutattak a sporadikus MSA-előfordulással (a vizsgálat összesen több mint 800 betegen zajlott). Ezek az eredmények felhívják a figyelmet a mitokondriális energia metabolizmusának károsodására, mely fontos útvonal lehet az MSA patológiájában – egyben új terápiás lehetőségek forrása.

A genetikai tesztelés révén ma már kiszűrhetőek pl. az örökletes Huntington-kórban vagy spinocerebellaris ataxiában (SCA) szevedő betegek is. A TRACK-HD vizsgálat 3 éves nyomon követése során felismerhetőek voltak a Huntington-kór progressziójának főbb állomásai, életkortól és a CAG-trinukleotid hossztól függetlenül, 298 premanifest személyen, illetőleg korai stádiumú Huntington-betegen. 264 beteg testvéreinek ill. utódainak vizsgálata zajlik jelenleg az SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 altípusok esetén, pozitív genetikai eredmény mellett vagy anélkül (10) melynek eredményeit igen nagy érdeklődéssel várja a szakmai közvélemény. A várható eredmények nemcsak a Huntington-kórral és SCA-val kapcsolatos további klinikai vizsgálatok tervezése szempontjából lehetnek fontosak, de egyéb neurodegeneratív betegségek biomarkereit illetően is, mint a sporadikus Alzheimer-betegség és a PD, ahol jelenleg a preklinikai stádiumra vonatkozó prediktív tesztekkel egyelőre nem rendelkezünk.

Irodalom

1 Iranzo A, Tolosa E, Gelpi E, et al. Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12: 443-453.

2 Berg D, Lang AE, Postuma RB, et al. Changing the research criteria for the diagnosis of Parkinson's disease: obstacles and opportunities. Lancet Neurol 2013; 12: 514-524

3 Kang JH, Irwin DJ, Chen-Plotkin AS, et al. Association of cerebrospinal fluid ?-amyloid1-42, t-tau, p-tau181 and ?-synuclein levels with clinical features of drug-naive patients with early Parkinson disease. JAMA Neurol 2013; 70: 1277-1287.

4 Schapira AH, McDermott MP, Barone P, et al. Pramipexole in patients with early Parkinson's disease (PROUD): a randomised delayed-start trial. Lancet Neurol 2013; 12: 747-755.

5 Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med 2013; 368: 610-622.

6 Sprenger FS, Seppi K, Wolf E, Poewe W. Relevance of EARLYSTIM in a tertiary movement disorders center. Mov Disord 201310.1002/mds.25631. published online Sep 3.

7 Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013. published online Nov 1. http://dx.doi.org/10.1016/10.1016/S0140-6736(13)62106-6.

8 Multiple-System Atrophy Research Collaboration. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy. N Engl J Med 2013; 369: 233-244.

9 Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G, et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol 2013; 12: 637-649.

10 Jacobi H, Reetz K, du Montcel ST, et al. Biological and clinical characteristics of individuals at risk for spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 in the longitudinal RISCA study: analysis of baseline data. Lancet Neurol 2013; 12: 650-658.

http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422%2813%2970288-6/fulltext?_eventId=login