Off-label gyógyszeralkalmazás gyermekkorban

Az új gyógyszereknél sok esetben nincsen vagy igen kevés az adat a gyermekeken alkalmazható terápiát illetően. Az off-label gyógyszeralkalmazás elsődleges haszna a beteg, az egyén kezelése lenne.

Az orvos off-label alkalmazás esetén legjobb professzionális szakmai – elsősorban farmakológiai és gyógyszerterápiás – tudása alapján kell döntsön. Az "off-label” ilyen értelemben semmiképpen nem illegális, nem alkalmazható, kontraindikált, vagy vizsgálati stádiumban lévő alkalmazással összefüggő fogalom. A terápiás döntéshozatal ilyen esetekben a legautentikusabb fellelhető terápiás evidenciákon alapul, figyelembe véve a beteg (gyermek) számára vélhető leghasznosabb döntést a gyógyszerelést illetően.

A kérdés még komplexebb a koraszülöttek, újszülöttek és a 2 évnél fiatalabb kisgyermekek körében, valamint gyermekkori krónikus, vagy ritka betegségek esetén.

Mit tekintünk off-label alkalmazásnak?

Maga a kifejezés csak arra utal, hogy adott gyógyszer esetén ez az indikáció nem szerepel az alkalmazási előírás szövegében. Az FDA, az amerikai gyógyszerhatóság egy indikációt illetően legalább 2 kontrollált randomizált klinikai vizsgálat eredményességét követeli meg. Új indikáció esetén további klinikai vizsgálatok szükségesek egy már forgalomba hozott gyógyszer esetében is. Ha a klinikum kellő evidenciát szolgáltat, felvehető az új indikáció, ellenkező esetben nem.

Ha egy gyógyszer indikációs körében nem szerepel egy korosztály, ez értelemszerűen nem okvetlenül azt jelenti, hogy a gyógyszer számukra nem alkalmazható. Sokkal inkább azt jelenti, hogy adott korosztályon / adott kórképben nincsenek egyelőre evidenciaszintű klinikai adatok, így a hatóság ezt nem is értékeli addig. Tehát végeredményben nem ellenjavallt pl. a gyermekkori alkalmazás, de nincsenek valid, evidens klinikai adatok, és a hatóság sem fogadta el az adott indikáció(bővítést). Általában ilyenkor ez a szöveg szerepel az alkalmazási előírásokban: “a gyógyszer hatása és biztonságossága gyermek-betegeken még nem került megállapításra", emellett megfelelő figyelmeztetés, esetleg ellenjavallat kerül feltüntetésre.

A gyakorló gyermekgyógyász számára a terápiás döntéshozatal esetén mindebből a legfontosabb információ, hogy a gyermekkori adagolás nem került feltüntetésre – vagy pedig explicit figyelmeztetés és ellenjavallat a gyermekkori alkalmazást illetően.

A közlemény részletesen elemzi az FDA szerepét ebben az amerikai gyógyszertörvények (főként a Food, Drug, and Cosmetic Act alapján).

Ebből annyit emelnénk ki, hogy a gyógyszerhatóság "egyetemlegesen" felelős minden, gyártási, alkalmazási előírással, hirdetéssel, gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos kérdésben a gyógyszereket és vakcinákat illetően egyaránt. A hatásosság igazolása adekvát és megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokon alapul, mint jeleztük. Az orvostudomány gyors fejlődése mellett nincs lehetőség egy gyógyszer valamennyi terápiás aspektusát egy adott időpillanatban áttekinteni, tehát ezt távlatában kell figyelembe venni. A gyermekkori off-label gyógyszeralkalmazást az FDA (és más gyógyszerhatóság) sem tudja ellenőrizni, mivel nincsen rálátása az orvosok gyógyszerrendelési szokásaira (ez a mindenkori egészségbiztosító feladata).

A gyógyszerhatóságok (FDA, EMA, mások) fenntartják és működtetik a gyógyszerekkel kapcsolatos postmarketing surveillance rendszerét, a gyógyszermellékhatások folyamatos monitorozása céljából. Érdemes tudnunk, hogy e rendszerekben a gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatos mellékhatás-bejelentés jóval kevesebb, mint a felnőttkori terápiát illető. Az FDA pl. külön rendszert működtet csak a gyermekkori gyógyszeralkalmazással kapcsolatos mellékhatások regisztrálására. A hatóság súlyos mellékhatás esetén megteheti a szokásos lépések valamelyikét: 1. további célzott vizsgálatokat ír elő, 2. ellenjavallattal/figyelmeztetéssel egészíti ki az alkalmazási előírást, 3. figyelmeztetéssel egészíti ki azt. vagy 4. elrendeli a gyógyszer forgalomból való kivonását.

A terápiás döntéshozatal

Nyilvánvaló, hogy a terápiás evidenciák vezérlik a döntéshozatalt, és "a beteg üdve és érdekei". Gyermekgyógyászat esetén azonban számos esetben azzal szembesülünk, hogy kevés, vagy egyáltalán nem elérhető a randomizált, kontrollált - arany standardnak tekintett – klinikai vizsgálat. Ezért sok esetben gyermekkori alkalmazás esetén szakértői véleményekre kell támaszkodni, vagy más populáción, más korcsoporton nyert evidenciákat "átültetni" a gyermekgyógyászati gyakorlatra. Erre (Amerikában) rendelkezésre áll természetesen többféle forrás, pl. az American Academy of Pediatrics terápiás irányelvei, módszertani levelei, konszenzus közleményei, lektorált szaklapi cikkek, a Cochrane, Lexicomp, és a Harriet Lane adatbázisok stb.

Vannak azonban olyan helyzetek is, amikor egyáltalán nincs irodalmi adatunk, pl. ritka kórképek esetén, vagy újszülötteknél. Ilyenkor válik különösen jelentőssé a gyakorló klinikus szerepe, tapasztalata az off-label alkalmazást illetően. E tapasztalat lehet az alapja ilyen helyzetekben a döntéshozatalnak az időnként formális hatás- és biztonságossági vizsgálatok helyett. Természetesen e klinikusok számára is kötelező a mellékhatás-bejelentés rendszere (Amerikában a Medwatch rendszeren keresztül).

Érdekes a jogi helyzet, mert az off-label gyógyszeralkalmazás nem minősül sem kutatásnak, sem (klinikai) vizsgálatnak. Miután ez a státusz, nem kötelező az FDA számára történő bejelentés, nem kötött külön engedélyhez sem.

Általánosságban, az adott indikáció megfelelő alátámasztottsága esetén is a beteg számára meg kell adni a kellő tájékoztatást a kezeléssel kapcsolatos előnyök, kockázatok és alternatívák tekintetében. Ha az off-label alkalmazás tudományosan alátámasztott tényeken alapul, külön tájékoztatott betegbeleegyező nyilatkozat nem szükséges.

Azt azonban hangsúlyozzák a szerzők, ha egy off-label alkalmazás vizsgálati/kutatási stádiumúnak minősül a beteget erről megfelelő módon tájékoztatni kell. Ha egy adott terápia előnyös sajátsága evidenciákkal nem igazolt, igen gondosan kell mérlegelni annak megkezdése előtt az előny/kockázat arányt, a standard kezelések lehetőségeit. Ha egy gyógyszeralkalmazás nyilvánvalóan "kísérleti", vizsgálati jellegű, azt jól szervezett klinikai vizsgálati protokoll mert kell lefolytatni. Ez különösen igaz akkor, ha nem egyetlen betegről beszélünk, hanem egy betegcsoportról, populációról. A betegeket – gyermekek esetén a szülőket, gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy a javasolt kezelés vizsgálati/kutatási stádiumban van, és beleegyező nyilatkozatuk nélkül a kezelést nem lehet megkezdeni, a terápiát gondosan kell dokumentálni.
A további jogi jellegű szabályozásokat illetően utalunk az eredeti közleményre.

Néhány javaslat, szempont a klinikus, a gyermekgyógyász számára off-label alkalmazás esetén

1. Mindig a gyógyszert rendelő orvos felelős az indikáció, és az adagolás elrendeléséért, meghatározásáért.

1. E döntés meghozatalának alapja a gyógyszeralkalmazási előírás, és bármely elérhető klinikai információ az adott gyógyszerről.
2. A gyógyszeralkalmazás, akár meglévő indikáción alapul, akár off-label, tehát indikáción kívüli, csak és kizárólag megbízható orvostudományi, klinikai evidenciák, szakértő klinikusi döntés, és publikált orvosi szakirodalmi adatok alapján történhet.
3. Ezért, fentiek fényében az off-label alkalmazás nem lehet inkorrekt.

2. A gyermekgyógyászok támogassák és pártolják a gyermek-populációkon végzendő klinikai gyógyszervizsgálatokat.

3. Támogatni kell magát a klinikai kutatást, a gyermekeken végzendő racionálisan szervezett gyógyszervizsgálatokat.

4. Bátorítani kell a szaklapi publikációkat e vizsgálatok kapcsán – beleértve a negatív eredménnyel záruló vizsgálatokat is.

5. Az intézmények, biztosítók számára ne egyedül az elfogadott gyógyszerindikáció legyen a meghatározó kritérium a gyermekkori gyógyszeralkalmazást illetően.

6. Hasonlóképpen, ne a felnőtteken bevált kevésbé költséges terápiás alternatívák automatikus alkalmazása (első vonalbeli kezelésként) legyen a döntés alapja a gyermekgyógyászatban is.

7. Végül, gyógyszerhiány esetén érdemes figyelembe venni az off-label alkalmazást, mint terápiás alternatívát.

Forrás, további információ:
http://pediatrics.aappublications.org/content/133/3/563.full