Onkogének nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC): újabb eredmények

Az NSCLC heterogén kórkép, kezelése komoly problémát jelent. A tüdő onkogenezisében szerepet játszó molekuláris mechanizmusainak definiálása révén, a molekuláris target-megközelítés napjainkban éri el a klinikum területét. A molekuláris mechanizmusok tisztázásával is rossz prognózisú maradt a betegség. Jelen tanulmány szerzőinek célkitűzése volt felfedni az összefüggéseket a tumorigenezist vezérlő kulcs-onkogének között, amelyek jól elkülöníthető, targetálható molekulák.

Az onkogének meghatározása a mutáció-akvizíción alapul, mely a targetált fehérje dominánsan elnyert működésében jelentkezik. Esetünkben single mutált allél megléte elegendő a malignus transzformációhoz. Fontos, hogy a tumorok adaptálódnak bizonyos genetikai változásokhoz, amelyek onkogén aktivációval, és folyamatos szignálexpresszióval járnak. Egyre több az evidencia az onkogén utak, mintsem az egyedi onkogének targetálása felé. A kutató és a klinikus számára is igen fontos a biológiai alapok, a patogenezis pontos megértése. Ez a paradigmaváltás vezethet el a betegek gyógyulási arányának javításához.

Alapok

A tumor patogenezise többlépcsős, mely onnan indul, hogy tumor szuppresszor gének inaktiválódnak bizonyos genetikai léziók hatására – illetve másrészről a domináns proto-onkogének aktiválódnak. A klasszikusnak tekinthető genetika önmagában nem tehető felelőssé a fenotípusok változatosságáért adott daganatos populáción belül (melynek genotípusa egyébként azonos).

A daganatok fejlődésében kulcsszerepet játszanak epigenetikus és poszt-transzlácionális fehérje-modifikációk, de általában nem genetikailag vezérelt utak ezek, és jelenlegi ismereteink itt még csekélynek mondhatóak.

A tüdőrák világszerte a leggyakoribb solid tumoros haláloknak tekinthető. Az NSCLC képezi a tüdőrák-diagnózisok mintegy 80%-át, számos altípussal bír, ezek között az adenocarcinoma és a laphámrák 40 ill. 30% gyakoriságot reprezentál. Az NSCLC-re jellemző a diverz genomikai megjelenés/eltérések, és számos patogenetikai eltérés, amely a betegek jelentős részébe azonosítható, mint betegség-biomarker. Az NSCLC molekulákkal, mint gyógyszer-targetekkel kapcsolatos ismereteink gyarapszanak, ennek ellenére a daganatsejtek plaszticitása miatt a targetált terápiákra adott válasz egyelőre átmeneti, és lehetőséget ad már a rövidtávú rezisztencia kialakulásának is.

Szerzők célja volt, hogy áttekintsék az NSCLC teljes szcenárióját, főleg a kulcs-onkogének közötti interakciók tekintetében. Ezek a mechanizmusok döntő fontosságúak az NSCLC kialakulása és progressziója szempontjából, ui. tisztázhatókká válnak majd a klinikai szempontból releváns diagnosztikus – és terápiás targetek.

Személyre szabott kezelési lehetőségek

A perszonalizált orvoslás kora hangsúlyt fektet arra az elvre, hogy a betegben kialakuló tumor egyedi, unikális jelenség. A tumorok heterogenitása, és a gyógyszer-rezisztencia kialakulása viszont erősen korlátozza jelenlegi terápiás lehetőségeinket. Az onkológiai klinikai kutatás legfontosabb kérdése ma, hogy találjuk meg a megfelelő beteghez – a megfelelő gyógyszert. Az NSCLC betegeket a patológia, a képalkotó leletek és a molekuláris vizsgálatok eredményei alapján kategorizálják. A mindebből leszűrhető profil jelenti bázisát az innovatív klinikai gyógyszervizsgálatoknak. Ez a megközelítés alapozza meg a molekula-bázisú, egyedenként targetált kezelést.

A biomarkerek egyrészt prediktorok, másrészt pedig potenciális gyógyszer-targetek egyben. Szükséges (elengedhetetlen) az előzetes biomarker validálás és minőségi analízis minden egyes marker esetében. A terápiás hibák molekuláris mechanizmusa összefügg a rezisztencia előfordulásával (időfaktor), valamint a tumorok közötti heterogenitással, -hierarchiával (térbeli tényező). A tumor heterogenitás kiterjeszthető a távoli metasztázisokra is. A jelenlegi kutatások irányvonala a rezisztens klónok korai kimutatása szöveti ill. folyadék-biopszia révén, a tumorból való megfelelő mintavétel és –genomanalízis, valamint a kombinációs kezelési eljárások értékelése. A klinikusok számára alapvető fontosságú a gyógyszervizsgálatok elrendezése, a végpontok átgondolása, a biomarkerek elemzése, és további fejlesztési területek feltalálása. Szintén kulcskérdés a vizsgálatok közötti adatáramlás, a betegségtípusokat és a gyógyszereket illetően.

További részletek:

http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600%2813%2970009-2/fulltext?_eventId=login