Onkológia: a betegközpontú gyógyszerfejlesztés felé

Mint onkológus gyakran szembesülök a betegek azon kérdéseivel egy új kemoterápia megkezdése előtt: „Hogyan fogom érezni magam?”, „Más betegek hogyan érezték magukat a kezelés során?” - említi Dr. Ethan Basch amerikai onkológus. Sajnos pont ez az információ hiányzik az USA-ban forgalmazott gyógyszerek leírásából, betegtájékoztatójából – de a klinikai vizsgálatok publikációiból is – pedig ezek lehetnének a legfontosabb információforrások a beteg számára, a daganatterápiában alkalmazott gyógyszerek klinikai hatásának megértésében.

2011-ben az FDA 15 hematológiai-onkológiai készítményt törzskönyvezett, de ezek közül csak egy esetében (ruxolitinib a myelofibrosis kezelésére) jelent meg tünetekkel kapcsolatos fenti információ, amelyet a gyártó, forgalmazó használhatott marketing célokra is.

A daganatgátló terápiára alkalmazott gyógyszereknél – erős kontrasztként szemben egyéb gyógyszerekkel – csak mintegy 25%-ban jelenik meg a tünetekkel vagy a beteg funkcióival kapcsolatos információ az alkalmazási előírásokban, betegtájékoztatókban. Ez annál is meglepőbb, mivel az onkológiai gyógyszerek általában jelentős toxicitással bírnak.

Az FDA újabban jelentős lépéseket tesz a betegek szempontjainak érvényesítésére (főként a kemoterápiás) gyógyszerfejlesztés során. Ajánlásokat tett közzé, a betegek által jelzett klinikai kimenetelt (PRO) illetően, melyet a gyógyszerfejlesztés során regisztrált, mint hatóság a Critical Path Institute-tal és a gyógyszeriparral a PRO Consortium keretében. Támogatást kapott az amerikai Kongresszustól, az ún. Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ötödik felújítását illetően. (Mint később kiderült a betegcentrikus programokra allokált összegeket a Kongresszus visszavonta…)

Az FDA fent vázolt törekvései eddig két gyógyszer esetében valósulhattak meg: az említett ruxolitinib, valamint az abiraterone esetén (ez utóbbi idén került törzskönyvezésre a metastatizáló prostatarák kezelésére). Az abiraterone-nál már szerepel az alkalmazási előírásban, hogy adása mellett szerencsés módon megnyúlik a fájdalom kialakulásáig eltelő időszak – ezzel együtt későbben kerül sor az opioidok alkalmazására is. Még mindig nagyon ritkák az ehhez hasonló betegcentrikus megjegyzések, észrevételek az FDA gyakorlatában.

Néhány szakértő úgy véli, az FDA túl magasra emelte a „metodikai lécet”, míg mások azt hiányolják, hogy a gyógyszergyártók nem fordítanak kellő figyelmet a betegek észrevételeire. Jelenleg a gyógyszerfejlesztés alapjaként a betegek túlélése számít, nem pedig a betegek egyéni tapasztalatai a gyógyszerszedést illetően.

Mivel a betegek túlélése valóban növekszik, már van lehetőségük „válogatni” a különböző hatás/mellékhatás (toxikus hatások) arányokkal rendelkező kemoterápiás / biológiai terápiás szerek között. Mivel a törzskönyvezett gyógyszerek esetén kicsi a medián túlélésből származó terápiás haszon (esetleg csak hetekben mérhető) a betegek érthető módon aziránt érdeklődnek, betegtársaik hogyan érezték magukat a kezelés alatt, és után. A biztosítók is érdekeltek ebben, mivel a több mellékhatással járó kezelés, vagy a betegek rosszabb minőségű rehabilitálhatósága megnöveli az ápolási költségeket is.

A gyógyszeripar oldalán a betegek saját tapasztalatait esetenként a törzskönyvezést megelőző pivotális vizsgálatokban gyűjtik (ezek a törzskönyvezéshez szükséges hatásosságot és biztonságosságot igazoló klinikai vizsgálatok). Itt kerül alkalmazásra az ún. HRQOL-kérdőív (health-related quality of life). Ezen információkat az európai törzskönyvezés és a biztosítók számára gyűjtik, utóbbiak esetén a közgazdasági-egészséggazdasági hasznosság bizonyítására. Sajnos itt a végpontok megfigyeléseken alapulnak, a protokoll-rögzítette hipotézisek, analízissel kapcsolatos, vagy biostatisztikai tervek hiányoznak. Általában nincsenek adatok, vagy kevés az eredmény, amely a primer publikációkba kerül, így azután onkológiai készítményeknél sem az alkalmazási előírásban, sem a betegtájékoztatókban ilyen adatok nem szerepelnek.

Tekintsünk egy konkrét példát, a már említett ruxolitinibet illetően!

A ruxolitinib bevezetését egy kisebb gyógyszercég indítványozta, amely elkötelezett volt a klinikai vizsgálatoknál, a végpontoknál a betegek szempontjainak érvényesítésében is. Milyen lépések követték egymást?

1. A korai klinikai tapasztalat és a publikációk alapján látszott, hogy a daganatos betegséggel kapcsolatos tünetek is javultak, és ezt a betegek fontosnak tartották. 2. A cég erről informálta az FDA-t, és 3. együttműködést kezdeményezett akadémiai kutatókkal, és egy konzultáns céggel egy betegcentrikus kimenetelt értékelő metodika kidolgozására. Ezt a módszert tesztelték a célzott betegpopuláción, mielőtt 4. pivotális klinikai vizsgálatban alkalmazásra került.

A ruxolitinib bevezetése tehát jó példa, mutatja a betegek által jelzett klinikai kimenetel (PRO) értékét, akkor, amikor a klinikai vizsgálatok általában szinte kizárólag a tumorgátlásra, a progressziómentes túlélésre és non-inferioritásra összpontosítanak. A ruxolitinib tehát sikertörténet, a fáradtságérzés és egyéb HRQOL kérdőívben rögzített szubjektív tünetek értékelése a beteg számra bizony nagyon is fontos. (Az FDA nem fogadta el teljességében ezen „végpontokat” mert metodológiai aggályokat támasztott…)

Miért jelent mindez nagyobb problémát, mint gondolnánk? Ha a PRO-mérések csak a forgalomba hozatal utáni időszakra maradnak, ez már késő, hiszen csak adekvát módon elvégzett összehasonlító klinikai vizsgálat lehet alkalmas arra, hogy pontosan leírja a betegek tapasztalatait. Mi lenne optimális? Ha a gyógyszerhatóság és a gyártók képviselői együtt beszélnék meg (az onkológiai) gyógyszerfejlesztést, ahol nagyon fontos kérdés a klinikus számára is „…és hogyan fogja érezni magát a betegem?”

A cikk további részletei:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1114649?query=featured_home