Perszonalizált medicina: hol tartunk valójában?

A Humán Genom Projekt valóban hozzájárul a betegségek kockázatbecsléséhez?

A perszonalizált medicina elvei köztudottan, jelentős mértékben a HGP eredményeire alapoznak. A prognózisok szerint forradalmasítaná a betegségekkel kapcsolatos kockázatbecslést, amennyiben egy specifikus betegség relatív kockázatnövekedése maximum 6 gén variációihoz köthető. Az esetek többségében azonban a génvariációk száma 1,5 körüli, és a variációk prediktív értéke is kevésnek tűnik a hagyományos kockázatbecslő algoritmusokhoz viszonyítva. Emellett, a genomikai kockázatokból származó adatokkal kapcsolatos, életmódi változtatásoktól várt eredmények sem materializálódtak ezidáig. (1)

A genetikai alapú targetált gyógyszerfejlesztés beválni látszik?

A személyre szabott orvoslás elvei szerint a daganatterápia területén az „-omák”, „-omikus” anyagcserutak felfedése jelenheti a megoldás kulcsát. Egyelőre azonban ilyen típusú gyógyszerek hatásossága a daganatok kezelésébe, tehát a teljes túlélésre gyakorolt hatás korlátozott, éppen a rákbetegségek adaptív természete miatt. Kevés az evidencia arra nézve, hogy a célzott terápia valóban üdvözítő út lehet. A daganatterápia újabb sikerei főként tradicionális népegészségügyi intézkedéseken alapulnak, mint a szélesebb körű szűrés, a minél korábbi daganatdetekció, a dohányzás abbahagyása. Természetesen fontosak az újabb immunterápiás megközelítések is.

A népbetegségeknek tekinthető kórképek esetén felfokozott várakozás a hatékony, genotípus alapú kezeléseket illetően egyelőre nem tűnik beválni, utalunk itt a tamoxifen (2) és warfarin (3) negatív példájára. Kétségtelen, hogy a génvariációk új terápiás megközelítésekhez vezethetnek, de egyelőre ezt integrálni kellene a hagyományos gyógyszerkutatás keretei közé.

Számos publikáció jelent meg az emlőrák, petefészekrák (BRCA1/2 gének) és a cisztás fibrózist illető génmutációk kapcsán. Bár igen fontos egy ilyen magas kockázatú alcsoport ismerete. terápiás siker nem követte e felfedezést. Emlő- és petefészekrák esetén a BRCA-pozitívak (5%) számára javasolt a fokozottabb szűrés és a preemptív sebészet. 25 éve ismert a BRCA1/2, ezalatt az USA-ban az emlőrák mortalitás 1/3-ával csökkent, de ennek töredéke köszönhető a BRCA 1/2 megtalálásának… Emellett a BRCA1/2 egyedi történet, mivel kisszámú betegen előforduló génvariációkból következő számos klinikai kimenetelt reprezentál.

Cisztás fibrózis (CF) esetén két új gyógyszer jelent meg (ivacaftor, lumacaftor) amelyek a CF transzmembrán konduktancia szabályozó génjein (CFTR) alapulnak de csak azon betegeknél hatásosak, akiknél specifikus CFTR mutáció áll fenn, monoterápiában, vagy kombinációban. 5-10%-kal növelik a FEV értékét, és testsúlygyarapodást okoznak. (4) A CFTR-t a 80-as években ismerték fel, a cisztás fibrózis túlélése azóta valóban jelentősen nőtt, de nem a genomikai eredményeknek, sokkal inkább a terápiás irányelvek szigorú betartásának köszönhetően.

Hangsúlyozzuk ismét, hogy az elmúlt 25 évben e betegségek tekintetében nem a genetika volt a meghatározó a mortalitás jelentős csökkenésében, hanem a szűrővizsgálatok elterjedése, és a jobb terápiás adherencia.

Mit nyerhetünk az elektronikus kórlapok révén?

Az e-kórlapok jelentős technikai, technológiai fejlődés, de nem javult a bevitt adatok minősége. Találhatóak természetesen olyan adatok, amelyek az e-kórlap klinikai gyakorlatot inspiráló hatását igazolják, de az alapvető adatok minősége egyelőre korlátozza azok kutatási alkalmazását. Az adatok különböző egészségügyi intézmények közötti inherens variabilitása az e-kórlapokon sokkal inkább kiütközik. Az USA-ban is még évtizedek telhetnek el egy egységes e-kórlap rendszer kialakításáig, amikor olyan alapvető fenotípus adatok hiányoznak jelenleg is, mint pl. a haskörfogat, a vázizomzat fittségének állapota, vagy a terhelési kapacitás.

Milyen minőségű klinikai vizsgálatokat feltételez a perszonalizált medicina?

A genomikán alapuló terápia természetesen csak szigorúan szabályozott klinikai vizsgálatok mellett adhat evidenciákat. Más kérdés, hogy ha személyre szabott terápiában gondolkodunk, és EGYEDI genomban, pl. egy tumor esetén, akkor hol lesz releváns egy olyan klinikai vizsgálat, ahol a többi beteg genomja értelemszerűen más és más… (?) A megoldás valahol ott rejlik, hogy nyilván nem lehet egyetlen emberen klinikai vizsgálatot végezni – és nem lehet ilyen esetben egy nagyméretű vizsgálatban sem gondolkodni, a genomikai markerek és a célzott terápia miatt kisméretű, minél homogénebb betegcsoportokat kell képezni. Hogy daganatterápia esetén a genomikai megközelítés lesz- e az üdvözítő út, az egyelőre kérdéses. az onkológiai kutatók közösségében kérdéses emellett a klinikai kimenetel interpretálása, az ún. másodlagos (surrogate) végpontok alkalmazása is. Az élet végének minősége válik egyre fontosabbá, ugyanakkor a mortalitás, és a teljes túlélés veszíteni látszik jelentőségéből…

Perszonalizált medicina – és az érdekütközések

A személyre szabott orvoslás kora az érdekütközések hangsúlyát valószínűleg áthelyezi az egyéni klinikai vizsgáló személyéről az akadémiai típusú kutatóintézetre. Az intézmények számára természetesen sokkal több állami támogatás szükséges, alapítványi pénzel, intellektuális tőke, ipari partnerség – mindezek révén valósíthatóak meg a genomikán alapuló tervek, terápiák.

Hogyan változnak az egészségügy kiadásai?

Dzau tanulmánya (5) szerint a perszonalizált medicina révén csökkenthetőek a költségek, ha az a prevenciót célozza és nem a klinikai terápiát. Az viszont nehezen elképzelhető, hogy egy személyre, egyénre szabott, célzott, specifikus terápiás intervenció kevésbé legyen költséges, mint egy nagy populáción alkalmazható, sikeres preventív intézkedés. A genomikai kockázati markerek ismerete nem fogja javítani a betegek együttműködési készségét, és a génvariáns információk feltérképezése jelentősen növeli az orvosi vizitek, laboratóriumi tesztek számát és költségét – valamint a beteg szorongását… (6)

A gyógyszereket illetően a költség szintén a populáció méretétől függ, tehát minél kisebb a betegkör (ritka betegség, árva gyógyszer) annál magasabbak a gyógyszerkiadások. Mai számítások szerint pl. egy új, célzott daganatellenes terápia éves költsége 100 ezer USD lehet. A már említett CF-terápiás szerek, az ivacaftor és lumacaftor esetén a szűk beteganyagon ható szerek éves költsége lehet akár 300 ezer dollár, míg pl. a bármelyik CF-betegnek adható ibuprofen éves költsége nem több mint 30 dollár. (Persze a hasonlat sántít – de a példa jó).

Mit nyer a népegészségügy a perszonalizált medicinával?

A legfontosabb kérdés maradt a végére. Csökkenthető-e a morbiditás és mortalitás az új megközelítéssel? Ha nem, akkor az amerikai NIH és más szövetségi hivatalok miért áldoznak ennyit a személyre szabott orvoslásra?

A népegészségügyben jellemző módon azok az intézkedések igazán hatékonyak, amelyek nagy populációkat ölelnek fel. Ilyen köztudottan pl. a higiénia javítása, a tömeges immunizálás, vakcináció, és a dohányzás visszaszorítása. A humán genom nem megváltó. Önmagában nem ad magyarázatot minden betegség változékonyságára, és a genomikai változatok ritkán érzékenyek egy-egy orvosi, vagy népegészségügyi intézkedésre. A személyre szabott orvoslás apostolai számára bizonyító erejű lehet olyan betegségek azonosítása, ahol a genomika magyarázatot ad a mortalitás alakulására – és mindez összemérhető olyan „általános”, vagy „nép”betegségek hasonló adataival, amelyek nem tartoznak a személyre szabott medicina keretei közé.

Mit mondhatunk még?

A perszonalizált medicina nagy valószínűség szerint igen sokat hozzátesz mindahhoz, amit a ritka betegségekkel kapcsolatosan kell tudnunk, bizonyos betegségek esetén új, célzott terápiákat nyerhetünk vele. A betegségek kockázatbecslése, az életmódi változtatások, a költségcsökkentés és a népegészségügyi előnyök terén azonban nem várható ettől jelentős siker. A perszonalizált medicina szóvivői számára javasolt, hogy elvárásaikat, narratívájukat mérsékeljék, és a nagyközönség, a betegek felé sokkal reálisabb összképet sugalljanak a jövő egészségügyét illetően.

Irodalom
1 Grant RW, O’Brien KE, Waxler JL, et al. Personalized genetic risk counseling to motivate diabetes prevention: a randomized trial. Diabetes Care. 2013;36(1):13-19.
2 Lum DW, Perel P, Hingorani AD, Holmes MV. CYP2D6 genotype and tamoxifen response for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(10):e76648.
3 Stergiopoulos K, Brown DL. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med. 2014;174(8):1330-1338.
4 Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al; TRAFFIC and TRANSPORT Study Groups. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR [published online May 17, 2015]. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa1409547.
5 Dzau VJ, Ginsburg GS, Van Nuys K, Agus D, Goldman D. Aligning incentives to fulfil the promise of personalised medicine. Lancet. 2015;385(9982):2118-2119.
6 Bloss CS, Schork NJ, Topol EJ. Direct-to-consumer pharmacogenomic testing is associated with increased physician utilisation. J Med Genet. 2014;51(2):83-89.
7 Konstan MW, Schluchter MD, Xue W, Davis PB. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(11):1084-1089.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2344586