PROGRESS: prognóziskutatás – betekintés egy új orvosi szemléletmódba

Fontosabb szempontok

• A PROGRESS tanulmánysorozat (http://www.progress-partnership.org) az orvosi prognóziskutatás keretrendszerének leírása, mely a praxisból vett példák alapján mutatja meg, hogy egyes szakterületeken milyen jelentőséggel bír a prognóziskutatás. A lényegi kérdés a beteg egészségi állapotának, életminőségének minél szakszerűbb helyreállítása. A tanulmánysorozat a jelenlegi kutatási standardok javítását is célozza.

• Miért fontos a prognóziskutatás? Napjainkban sok beteg egészségkárosodása jelentősebb, mint bármikor korábban… A prognóziskutatás kulcskérdés, döntő evidencia lehet a preklinikai eredmények klinikai kutatásra való "fordítása" tekintetében, majd a klinikai vizsgálatok stádiumából átmenet a napi terápiás gyakorlatra.

• Prognosztikus faktor minden olyan tényező, mely egy betegcsoport adott kiindulási pontjával (pl. diagnózis, betegség) és a következményes végponttal is összefügg (pl. halálozás).

• A prognosztikus faktoroknak számos szerepe lehet: a diagnózis alkalmával a betegség definiálásában, klinikai és terápiás döntésekben (akár közvetlenül, akár pedig prognosztikus modell részeként, az egyéni kockázat megjóslásában), klinikai vizsgálatokban a tervezés és az elemzés stáidumában, a targetek azonosításában új beavatkozások esetén, amelyek a betegség lefolyásának módosítását célozzák meg.

• A prognosztikus faktor-kutatás korlátai: a jelentések és publikációk hibái, a rossz minőségű statisztikai analízis, és az indulási adatok nem kellő reprodukálhatósága.

• Ezen problémák megoldására szerzők javasolják nagyméretű, prospektív, regisztrált és protokollokkal támogatott prognosztikus faktor-vizsgálatok végzését megfelelő mintaszámmal, megfelelő statisztikai analízissel, a faktorok, és a klinikai kimenetel teljes átláthatósága mellett. Természetesen szükséges a korai, tájékozódó vizsgálatok végzése is mindemellett.

• Bármely faktor prognosztikus használhatóságát csak több elvégzett vizsgálat alapján lehet eldönteni, célszerű meta-analíziseket is végezni a résztvevő betegek egyedenkénti elemzésével.

• A PROGRESS tanulmánysorozat cikkei:

1. PROGRESS 1: BMJ 2013, doi:10.1136/bmj.e5595

2. PROGRESS 3: PLOS Med 2013, doi:10.1371/journal.pmed.1001381

3. PROGRESS 4: BMJ 2013, doi:10.1136/bmj.e5793

Prognosztikus faktorok – néhány példa a klinikai gyakorlatból

Daganatos betegségek esetén a hisztológiai diagnózis időpontjában megállapított tumor grade jellemző prognosztikus tényező, mivel összefügg a betegség kiújulásával – és a halálozással is. Az 1. ábrán látható, hogy 246, tamoxifennel kezelt emlőrákos beteg esetén a túlélési idő rövidebb volt, ahol magasabbak a tumor grade értékek. A prognosztikus tényező így alkalmas lehet egyes betegcsoportok elkülönítésére, és nem egy "átlag" prognózis keretein belül mozgunk.

1. ábra Emlőrák esetén a tumor grade prognosztikus faktor lehet

Az ábrán látható 3 csoport (1, 2, 3) betegségmentes Kaplan-Meier görbéinek lefutását alapjában a tumor grade státusz határozza meg. A vizsgált 246 emlőrákos, és tamoxifennel kezelt beteg között 94 relapsus, ill. halálozás fordult elő a 7 éves nyomon követés idején. Az egyes görbék, a szignifikáns log rank eredmény, és hazard ratio (HR) becslések alapján mondhatjuk, hogy a tumor grade prognosztikus faktor, mivel három különböző betegcsoportot definiál – különböző átlagos prognózisokkal.

Sok betegség esetén a legnagyobb kutatási érdeklődésre számot tartó prognosztikus faktorok a biomarkerek. Csoportjukban változatos eredetű biológiai és más klinikai tényezők szerepelnek: genomikus, transzkriptomikus, proteomikus, metabolomikus változók, valamint pathologiás, képalkotó vizsgálatokból, klinikai vizsgálatokból eredő, ill. fiziológiás faktorok. Egy példa: gyermekkori neuroblastoma esetén a MYCN onkogén nagyobb expressziója mellett gyorsabban áll be a relapsus, rövidül a túlélés. Prognosztikus értékű lehet a klinikai tünet, a viselkedési ill. pszichoszociális jellemző, pl. derékfájdalom esetén a fájdalommal való megküzdés nehézsége, a comorbid depresszió, vagy a mozgáskorlátozottság foka mind összefüggésben állhat a betegség rosszabb kimenetelével.

A prognosztikus faktor kutatás olyan tényezőkre is irányul, amelyek orvosi beavatkozás révén befolyásolhatóak, módosíthatóak, prognosztikus modellként működnek – egyben előrejelzik a terápiás választ is. Az orvosi szakirodalomban évente százával jelennek meg ilyen jellegű tanulmányok. Egyes genuin prognosztikus tényezők valóban fontos szerepet játszanak a betegség klinikai kimenetelében (lásd a 2. ábrát).

2. ábra A homocisztein, mint prognosztikus faktor, szintjének befolyásolása és a coronariabetegek állapotjavulása

Prognosztikus faktorok a klinikai gyakorlatban

A betegség/diagnózis definiálás változik

A prognosztikus tényezők alapvető szerepe a diagnózis, ill. a betegség definiálásában van, a diagnózis pontosításában, és az átlagos prognózis meghatározásában. Lássunk erre is példát: a tumorok diagnózisa összefügg a betegség stádiumával, amely a TNM-rendszer prognosztikus tényezőin alapul (tumor méret – nodus - metastasis). Más példa: a CD4 sejtszám korábban nem szerepelt az AIDS diagnosztikájában, de evidenciák szerint igen erős prognosztikus tényező (a betegségprogresszió számos paraméterével összefügg) és biológia jelentőségének megértését követően bekerült a diagnosztikus kritériumok közé. A genomika alkalmazásától jelentős fejlődést várnak, pl. új betegségcsoportok merülhetnek fel.

Terápiás javaslatok, egyénre szabott kezelés

Jelenleg a randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei képezik terápiás döntéseink alapját. Emellett viszont az egyedi prognosztikus faktorok is nyújthatnak terápiás döntéstámogató adatokat. Pl. a gyógyszert eluáló stentek coronariabetegség esetén, melyek alkalmazását az amerikai NIH (National Institute for Health és Clinical Excellence (NICE) korlátozta: 15 mm-nél nagyobb arteriás laesiora, amely a restenosis valószínűsítő tényezője. Ilyen laesio esetén rosszabb a prognózis, ezért vélik úgy, hogy számukra fontosabb a gyógyszer-eluáló stentek alkalmazása.

Az új prognosztikus tényezők azonosítása is szélesítheti terápiás lehetőségeinket. Pl. egy újabb vizsgálat szerint sentinel node biopszián átesett emlőrákos nőbetegeken – még az ismert prognosztikus tényezőkkel való korrekciót követően is (életkor, tumorméret, tumor grade, hormonreceptor státusz) – az izolált tumorsejtek jelenléte prognosztikus tényező a relapsus és a halálozás tekintetében. Az American Joint Committee on Cancer bizottság az izolált tumorsejtekkel bíró betegeket “node negative”-ként tartja számon. Jelen tanulmány szerzői szerint ezt a koncepciót át kell értékelni, ezáltal az adjuváns terápiát kapó betegek száma jelentősen emelkedhet.

A többtényezős prognosztikus modell

A kockázat előrejelzésekor egyetlen faktor figyelembevétele nem elegendő. Éppen ezért több prognosztikus faktor egyidejű értékelése szükséges. Pl. traumás agysérülés esetén, ahol a hat hónapos betegség kimenetel rossz, a következő tényezőket kell figyelembe venni: életkor, motoros állapot score, pupilla reaktivitás, CT-kép jellemzői, laboratóriumi paraméterek. Bizonyos prognosztikus modelleket már jelenleg is alkalmaznak a klinikumban, mint pl. a GRACE score-t akut szívinfarktus esetén, vagy az ADJUVANT! score-t emlőrák és egyéb daganatos betegségek esetén.

Úton a stratifikált orvoslás felé

Az egyénre szabott terápiás törekvések célja egy-egy kezeléssel nagyobb előny elérése – ugyanakkor a beteg megóvása a kockázatoktól, mellékhatásoktól. A prognosztikus tényezők természetes változók, nemcsak azt határozzák meg, mely betegek esetén legnagyobb a kockázat, de azt is, melyek esetén várható terápis siker. Pl. az EGFR-TK (epidermális növekedési faktor – tirozin kináz) NSCLC-ben prognosztikus tényező, egyben megjósolja a terápiás válasz mértékét is. A fent emíltett NICE bizottság ajánlása ezen betegek számára a gefitinib első vonalbeli alkalmazása, ahol pozitív eredménnyel zárult az EGFR-TK-teszt.

A cikk folytatását ld. itt:

http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1001380