A 4 faktoros prothrombinkomplex koncentrátumok hatásossága Xa faktor inhibitorral összefüggő intracranialis vérzésben

Egy új kutatás a 4FPCC hemosztatikai hatásosságát értékelte Xa faktor inhibitorokkal összefüggő ICB-ben szenvedő betegeknél.

Az új oralis antikoagulánsok engedélyezése a receptírási szokások megváltozását eredményezte, mind a rövid, mind a hosszú távú antikoagulációt igénylő betegeknél. Az Xa faktor inhibitor (FXaI) hatóanyagok számos indikációban nagy népszerűségnek örvendenek, és sok esetben átvették a warfarin helyét. A kedvezőbb mellékhatás-profil ellenére a FXaI hatóanyagokkal összefüggő mellékhatások valószínűsége, különös tekintettel a major vérzésekre, még mindig komoly aggályt jelent. Az antikoagulációval összefüggő intracranialis vérzés (ICB) magas mortalitású és morbiditású (a mortalitás 40 és 65% közötti). Ezek az események sürgős beavatkozást igényelnek, gyakran szükségessé téve a véralvadásgátló gyógyszer hatásának semlegesítését.

ICB esetén a coagulopathia korrekciója akkor javallott, ha az organikus eredetű vagy gyógyszer által kiváltott. Egészen a közelmúltig az egyetlen hatóanyag, amit az FXa gátlókkal összefüggő vérzések korrekciójában hatásosnak tartottak, a 4 faktoros  prothrombinkomplex koncentrátum (4FPCC) volt. FXa gátlót  kapó egészséges önkénteseknél a 4FPCC korrigálta a rivaroxaban által megváltoztatott antikoagulációs paramétereket. Ezen adatok alapján a legtöbb tudományos társaság a 4FPCC-t határozta meg az aktivált X. faktor gátlókkal összefüggő coagulopathia preferált ellenszereként.

Az FDA nemrég engedélyezte az andexanet-alfa alkalmazását az FXa gátlókkal  összefüggő major vérzések sürgősségi kezelésére. A jóváhagyás alapja az egészséges önkénteseknél igazolt Xa faktor koncentrációk hemosztatikai hatásosság nélküli csökkenése volt. Az Annexa-4 vizsgálat azt is alátámasztotta, hogy FXa gátlók által okozott coagulopathia miatti akut vérzés esetén az andexanet-alfa a betegek 82 százalékánál normalizálta a Xa faktor koncentrációkat és kedvező hemosztatikai kimenetelt eredményezett.

Kutatók azonban aggályaikat fejezték ki a rendelkezésre álló adatokkal kapcsolatban, különösen az ICB esetén történő alkalmazáskor, mivel az Annexa-4 vizsgálatban felsorolt kizárási kritériumok, elsősorban a 7 alatti GCS pontszám, a 60 ml feletti ICH térfogat és az 1 hónap alatti várható túlélés azt eredményezhette, hogy a vizsgálatba bevont betegeknél a rossz kimenetel kevésbé volt valószínű. Ezen kívül nem végeztek összehasonlítást a jelenlegi standard terápiával (4FPCC) sem, ami az Annexa-4 vizsgálat eredményeinek klinikai interpretációját nehézkessé teszi.

A fenti hiányosságokra való tekintettel a kutatók szükségesnek látták egy retrospektív analízis elvégzését a 4FPCC hatásosságának értékelésére FXa gátlókkal összefüggő ICB kezelésében. A kutatók összesen 89 beteget vettek figyelembe, akik közül 59 felelt meg az elemzés kritériumainak. A leggyakoribb kizárási kritérium az ismételt képalkotó vizsgálat előtti műtéti beavatkozás volt (n=12). A bevont betegek átlag életkora 78,5 (± 10,9) év volt, és 56%-uk volt férfi. Az első dokumentált medián Glasgow kóma pontszám (GCS) 15 volt (IQR 12-15). A kórházi felvételkor a kórelőzmény 23 betegnél tartalmazott koszorúér-betegséget (38,9%), 17 betegnél korábbi stroke-ot (28,8%), 49 betegnél pitvarfibrillációt (83%) és 19 betegnél diabetest (32,2%). A leggyakrabban semlegesítést igénylő FXa gátló az apixaban volt (67,8%), és 27 beteg (45,7%) szedett egyidejűleg vérlemezkegátló szert. ICH 31 betegnél (52,5%) alakult ki, 20 esetben SDH-val (33,9%) és 5 esetben SAH-val (8,5%), amelyek mindegyike traumás eredetű volt.

A 4FPCC dózisa a betegek körében konzisztens volt. Az átlagos dózis 46,6 egység/kg ± 8,2 volt. A 100 kg feletti betegek a maximális, 5000 egység adagot kapták, ami 50 egység/kg-nak felelt meg. A 4FPCC beadásának medián időtartama 94 perc volt (IQR 67-205). A 4FPCC-vel kombinációban ritkán alkalmaztak egyéb hatássemlegesítő stratégiákat is, összesen 12 betegnél (20%). Négy beteg (6,8%) kapott friss fagyasztott plazmát, 5 beteg (10,2%) desmopressint kapott (DDAVP), 2 beteg (5,1%) kapott vérlemezke-transzfúziót és egy beteg (2%) DDAVP-t és vérlemezke-transzfúziót kombinációban. A kezdeti képalkotó vizsgálat és az első utánkövetési képalkotás közötti medián időtartam 10 óra volt (IQR 5,1-14,1). A betegek közül 52 (88%) érte el a kiváló/jó hemosztázist, ami az elsődleges végpont volt.

A kórházban fekvő betegek körében a mortalitás 10,2% volt. Hét betegnél (11,9%) a 4FPCC beadása után thromboembóliás eseményt diagnosztizáltak, amelyek közül négy mélyvénás trombózis volt, egy pulmonális embólia és kettő esetben cerebrovascularis esemény.

Az Annexa-4 vizsgálat igazolta az andexanet-alfa hatásosságát a Xa faktor koncentrációk normalizálásában, csakúgy, mint a hemosztatikai hatásosság biztosításában a hatásossági analízisbe bevont betegek 82%-ánál. Bár ezek az eredmények meggyőzőek, de a közvetlen klinikai összehasonlítás hiánya, a korlátozó bevonási kritériumok, a thromboticus potenciál és az összmortalitás sok klinikus számára kétséget ébresztő.

A kutatók az új vizsgálatban 50 egység/kg adagot alkalmaztak, ami in vitro és in vivo adatokon alapult, és a célja egyrészt a gyors coagulopathia-korrekció volt, illetve az ismételt adagolás elkerülése. A retrospektív elemzés alátámasztja, hogy az 50 egység/kg 4FPCC-t kapó betegeknél nagy arányú volt a hemosztatikai hatásosság, a kiváló/jó hemosztázis elérésének aránya 88% volt.

Az elemzés ezen kívül igazolta, hogy a thromboticus szövődmények aránya (11,9%) hasonló volt a más adagolási rendek esetén észlelthez, illetve az andexanet-alfa esetében megfigyelthez (10%). Megjegyzendő, hogy a thromboticus eseményeknek ez az aránya a legmagasabb kockázatú populációra jellemző, akinél a véralvadásgátlást gyakran hosszabb időszakra felfüggesztik.

A megfigyelt mortalitás (10,2%) alacsonyabb, mint az ICB-betegeknél általában tapasztalt. A kutatók megfigyelték, hogy a vizsgált populációban a legtöbb ICH térfogat viszonylag alacsony volt (medián térfogat 18,5 ml), és a kutatók kizártáka az olyan magas SDH térfogatokat is, amelyeket műtéti úton kezeltek az ismételt képalkotó vizsgálat előtt.

A retrospektív áttekintés igazolja, hogy az 50 egység/kg adagban alkalmazott 4FPCC az ICB-ben szenvedő és FXa gátlót  szedő betegek 88%-ánál eléri a hemosztázis biztosítását. A 4FPCC ebben a betegcsoportban megfelelő hatóanyag az antikoaguláció semlegesítésére, amelynek a thromboticus szövődményei is elfogadható gyakoriságúak. Ezeket a tényezőket, valamint a 4FPCC alacsonyabb árát figyelembe véve a 4FPCC egészen addig életképes stratégia a FXa gátlókkal l összefüggő ICB-ben szenvedő betegek véralvadásgátlásának semlegesítésére, amíg a két terápiát összehasonlító randomizált klinikai vizsgálat ennek az ellenkezőjét nem igazolja,

Forrás: Korobey, M.J., Sadaka, F., Javed, M. et al. Efficacy of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates in Factor Xa Inhibitor-Associated Intracranial Bleeding. Neurocrit Care (2020). https://doi.org/10.1007/s12028-020-00968-6