Stroke terápia: mit rejt a jövő?

Mi az Ön jelenlegi kutatási területe?

Kutatásaim homlokterében mostanában a biztonságosabb thrombolysis áll. Kollégáimmal a minocycline hatását vizsgáljuk, amely régóta ismert antibiotikum, és újabban megjelentek közlések és meta-analízis szerint a stroke terápiájában is eredményesen alkalmazható. [2]. Neuroprotektív hatású, ezt már néhány éve vizsgálják a világban. Ami minket közelebbről érdekel, hogy ígéretes állatkísérletes eredményeink vannak a minocycline gyulladás- és ödéma-csökkentő hatását illetően, úgy tűnik, hogy az állatokon, modellezett stroke esetén tPA adása mellett csökkenti a haemorrhagiás transzformációt. [3,4].

A feltételezett hatásmechanizmus, hogy az érfalban csökkenti az inflammációs proteázok expresszióját. Mindezt figyelembe véve, jelenlegi vizsgálatunk, a West Australian Intravenous Minocycline and Thrombolysis Stroke Study (WAIMATSS) olyan betegekre koncentrál, akik rutinszerű i.v. tPA kezelésben részesülnek. [5]. A randomizáció: i.v. minocycline + i.v. tPA, illetve csak i.v. tPA kezelés. Megjegyzem, hogy ez egy kisebb, pilot vizsgálat, mégis úgy véljük, hogy ezzel javíthatunk a tPA-paradigmán, és csökkenthetőek lesznek a haemorrhagiás események.

Az intracerebralis haemorrhagiákat illetően vannak-e új kezelési lehetőségeink?

Úgy vélem, hogy ez egy érintetlen terület… A Future Neurology hasábjain Dr Tapuwa Musuka és jómagam írtunk egy előretekintő tanulmányt arról, mi várható az intracerebralis hemorrhagia (ICH) kezelése terén 2020 körül. [6]. Azt látnunk kell, hogy az ICH nagy kihívás, és jelenlegi terápiás lehetőségeink meglehetősen marginális hatásúak. 3 hónappal ezelőtt jelent meg az ICH-val kapcsolatos legnagyobb méretű vizsgálat. [7]. Az INTERACT2 vizsgálat érintette az ICH-val kapcsolatos fontos kérdéseket, hogy pl. a korai és intenzív vérnyomáscsökkentés mennyiben javítja a betegek maradó (nagyobb) fogyatékosság nélküli túlélését. [7]. A vizsgálat nem túl erős eredményekkel, de ígéretesen zárult.

Az ICH kezelés másik stratégiája a prothrombotikus kezelés, illetve a sebészi megoldások. Úgy vélem, hogy számos klinikai megközelítést kell alkalmaznunk, hogy alapvető eredményességről számolhassunk be. A cikkben említettük a katéteres microvascularis occlusio lehetőségét, amellyel pontosan azonosítható lenne a vérzés forrása, majd annak kezelése. Létezik egy kutatói csoport Amerikában (PULSE Therapeutics MO, USA), akik technikai megoldásként mágneses úton jelölt mikropartikulumokat juttatnak a szisztémás keringésbe. Egyelőre egy kisebb pilot vizsgálatról lehet említést tenni, ahol Hunter Health, New South Wales, Australia) és Chris Bladin (Box Hill Hospital, Victoria, Australia) a stroke beteg/ek/nek i.v. vasat tartalmazó részecskéket injektáltak, fejüket gyenge mágneses erőtérbe helyezték, amely segítségével a részecskék megtapadtak a thrombus felületén. Ezt követően hatékony thrombolysist lehet alkalmazni. Ischaemiás stroke esetén egy probléma adódik, ui. a thrombus közelében a keringés stasisa.

Nagy jelentősége lehet a fejlett vascularis képalkotó eljárásoknak is. Mintegy 3 éve, jelentek meg részletező felvételek a Neurology hasábjain mikroszkopikus méretű (50–100 µm) rupturáló ereket illetően. [8]. Ekkor láttuk első alkalommal ICH-nak köszönhetően "mikroerek" megrepedését. A vascularis képelkotás segítségével kombinálható lesz egy külső sugárforrás (rádiófrekvencia, hő) sztereotaxiás eljárással, ahol a vérző ér igen gyorsan kauterizálható lesz. Ez eléggé futurisztikusan hangzik, de mechanikus eljárások révén közvetletnül el tudunk majd jutni a vérző erekhez – a vérzés megszüntethetővé válik. Jelenleg a mágnesezett vas-partikulumok kivételével még nem alkalmaznak ilyen technikákat a stroke kezelésében.

Milyen egyéb állatkísérletes eredményekből válhat a későbbiekben klinikai eredmény, evidencia a stroke kezelésében?

A tPA+minocycline vizsgálatokat már említettem. Kollégáim egy experimentális stroke laboratórium keretében (Australian Neuromuscular Research Institute, Perth, Australia) pl. vizsgálták a magnézium + a hypothermia hatását különböző kombinációkban. Kanadában is működik egy munkacsoport, ahol több modell vizsgálata folyik: hypothermia, magnézium, minocycline és egyéb neuroprotektív ágensek bevonásával. Texasban pl. az alkohol + koffein (!) együttes hatását vizsgálják patkányokon és ennek transzlációjára készülnek humán betegeken is. Mindezeket érdekes ötleteknek tekintem, és remélem, hogy egyesek terápiás megoldásokhoz is vezetnek majd. Nem könnyű a stroke állatokon való modellezése – és ennek "lefordítása" a humán gyakorlatra, klinikumra.

Hogyan látja az elkövetkező öt évet, milyen fejlődés várható, melyek a főbb kihívások a stroke terápiában?

Az akut stroke tekintetében talán a legfontosabb a prehospitális terület, mind a kutatás, mind a terápia vonatkozásában. Német, és amerikai teamek is dolgoznak ezen a területen. Egy brit csoport Gary Ford professzorral az élen (Newcastle University) vizsgálatai pl. a prehospitális stroke-ellátásban a vérnyomás rendezésére irányulnak. A stroke a legtöbb esetben az első órákban lenne a leghatásosabban kezelhető, ezért célszerű lenne sürgősségi állapotként kezelni, és az egész stroke-ellátó hálózatot ennek megfelelően felépíteni, szervezni. Nagyon fontos a kezelés extrém módon korai megkezdése! Terápiás eljárásaink csak marginális hatásúak, ha a stroke-ot követően 3-5. órában kerülnek sorra.

Ha az eseményt követő 1-1,5 órán belül már kezelni lehetne a beteget sokkal jobbak lehetnének terápiás eredményeink. Mindent előbbre kellene hozni, tehát még a kórházba érést megelőző időszakra koncentrálni. Korábban néhány kollégám (Geoff Donnan, The Florey Institute of Neuroscience, Victoria, Australia) és Steve Davis (Royal Melbourne Hospital, Victoria, Australia) javasolta, hogy fejlett képalkotó eljárásokat kellene alkalmazni olyan stroke betegek kiválasztására, ahol még lehet megmenthető szöveteket találni a hagyományosnak tekinthető terápiás ablakon túl is. Magam is részt vettem vizsgálataikban, ahol a stroke-ot követő 4,5-9. órában az MRI-ktériumok szerint még lehetett olyan betegeket találni, akiken eredményes thrombolyist végeztek. [13].

Irodalom

1 . Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et al.; for the Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of admisnistration. JAMA276,961–966 (1996). [CrossRef] [Medline] [CAS]

2 . Kohler E, Prentice DA, Bates TR et al. Intravenous minocycline in acute stroke: a randomised controlled pilot study and meta-analysis. Stroke44(9),2493–2499 (2013). [CrossRef] [Medline] [CAS]

3 . Machado LS, Sazonova IY, Kozak A et al. Minocycline and tissue-type plasminogen activator for stroke. Assessment of interaction potential. Stroke40,3028–3033 (2009). [CrossRef] [Medline] [CAS]

4 . Fan X, Lo H, Wang X. Effects of minocycline plus tissue plasminogen activator combination therapy after focal embolic stroke in Type 1 diabetic rats. Stroke44,745–752 (2013). [CrossRef] [Medline] [CAS]

5 . Blacker DJ, Prentice D, Alvaro A et al. Reducing haemorrhagic transformation after thrombolysis after stroke; a strategy utilising minocycline. Stroke Res. Treat.2013,362961 (2013). [Medline]

6 . Blacker D, Musuka T. Management of intracerebral haemorrhage in 2020. Future Neurol.6(6),745–756 (2011). [Abstract]

7 . Anderson CS, Heeley E, Huang Y et al.; INTREACT 2 Investigators. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral haemorrhage. N. Engl. J. Med.368,2355–2365 (2013). [CrossRef] [Medline] [CAS]

8 . Biessels GJ, Zwanenburg JJ, Visser F, Frijns CJ, Luijten PR. Hypertensive cerebral hemorrhage: imaging the leak with 7-T MRI. Neurology75,572–573 (2010). [CrossRef] [Medline] [CAS]

9 . Blacker DJ, Wijdicks EF. Delayed complete bilateral ptosis associated with massive infarction of the right hemisphere. Mayo Clin. Proc.78,836–839 (2003). [CrossRef] [Medline]

10 . Blacker D. Yawn induced movements in stroke patients. Int. J. Stroke5(Suppl. 1),34 (2010). [CrossRef]

11 . Provine R, Tate B, Geldmacher L. Yawning: no effect of 3–5% CO2, 100% O2, and exercise. Behav. Neural Biol.48,382–392 (1987). [CrossRef] [Medline] [CAS]

12 . Anderson J, Myowa-Yamakoshi M, Matsuzawa T. Contagious yawning in chimpanzees. Proc. R. Sci.271, S468–S470 (2004).

13 . Ma H, Parsons MW, Christensen S et al. A multicentre, randomised, double-blinded, placebo controlled Phase III study to investigate Extending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits (EXTEND). Int. J. Stroke7,74–80 (2012). [CrossRef] [Medline]

14 . Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N. Engl. J. Med.368(10),893–903 (2013). [CrossRef] [Medline] [CAS]

15 . Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M et al.; SYNTHESIS Expansion Investigators.Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med.368(10),904–913 (2013). [CrossRef] [Medline] [CAS]

http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fnl.13.48