Súlyos sepsis, septicus shock

A modern antibiotikum-éra beindulásával a fertőzéses teória már nem tudott teljeskörű magyarázatot adni a sepsis patogenezisére, mivel számos beteg annak ellenére is meghalt, hogy a kérdéses kórokozó sikeres eradikálásra került. A kutatók szerint a gazda(szervezet) – nem pedig a kórokozó maga táplálja a sepsis patogenezisét…

1992-ben egy nemzetközi konszenzus konferencia definiálta a sepsist, mint az infekcióra adott szisztémás gyulladásos válaszreakciót. Megjegyezték, hogy a sepsis multiplex fertőző ágensek következtében is létrejöhet, és a septicaemia nem egy szükségesen bekövetkező állapot, de nem is olyan definíció, mely segítené a kórkép megértését. A konferencia javasolta a "súlyos sepsis" megnevezés alkalmazását, amely leírja a szervi diszfunkciókkal járó sepsises állapotokat, valamint kodifikálták a "septicus shock" fogalmát, ahol a sepsis hypotensióval szövődött, mely refrakter a folyadék-resuscitatióra és a hyperlactatemiára egyaránt. 2003-ban, a következő konszenzus panel elfogadta a fenti koncepciókat, azzal az ellentmondással, hogy a szisztémás gyulladásos válasz, melynek része a tachycardia és emelkedett fvs-szám, számos fertőző, és non-infekciózus kórképnél egyaránt előfordulhat, így tehát nem segít a sepsis és más kórképek differenciálásában. Így a súlyos sepsis és a sepsis sok esetben egymással felcserélhető fogalmak voltak az akut szervdiszfunkciókkal szövődött infekciók leírására.

Klinikai jellemzők

A sepsis klinikai jellemzői igen változatosak, függően az infekció primer lokalizációjától, a kórokozó ágenstől, az akut szervi diszfunkció mintázatától, lefolyásától, a beteg általános egészségi állapotától, és a kezelés megkezdését megelőző időszaktól. Az infekció – és a szervkárosodás jelei egészen csekélyek is lehetnek, éppen ezért a legújabb nemzetközi konszenzus-ajánlások hosszabb táblázatban összegzik mindezeket. (lásd a képen).

Az akut szervi diszfunkció elsősorban a cardiovascularis rednszert és a légutakat érinti. Pulmonológiai szempontból klasszikus manifesztáció az ARDS (acute respiratory distress syndrome) kialakulása, amely definíciószerűen nem-cardialis eredetű hypoxaemia, kétoldali infiltrátummal. A cardiovascularis érintettség főként hypotonia vagy emelkedett se-laktát szint. Megfelelő volumen-expanziót követően gyakran kialakulhat hypotonia, amely vasopressor hatású szerek adását igényli, és kialakulhat myocardialis diszfunkció is.

Gyakran érintett az agy- és a veseműködés. Központi idegrendszeri működészavarként kábultság, delirium jelentkezhet. A képalkotó vizsgálatok nem mutatnak focalis laesiot, és az EEG-lelet nonfocalis encephalopathiára utal. Gyakori a a kritikus betegséggel járó polyneuropathia, myopathia, főként a hosszan intenzív részlegen ápoltak körében. Az akut veseelégtelenség jele a csökkenő vizeletelválasztás, a magasabb se-kreatinin szint és gyakrabban szükséges a vesepótló kezelés alkalmazása. Paralyticus ileus, magasabb aminotranszferáz-szint, a glycaemiás kontroll zavara, thrombocytopenia, DIC, mellékvesekárosodás, és euthyroid sick syndroma is kialakulhat súlyos sepsis esetében.

Kezelés

Az iniciális kezelés alapja a cardiorespiratoricus resuscitatio, és a nem kontrollált infekciók lehetséges kivédése. A resuscitatio iv. folyadékpótlást és vasopressorok + oxigén és gépi lélegeztetés alkalmazását jelenti. A komponensek optimális arány a fontos a resuscitatió optimalizálására, a megfelelő típuső és intenzitású hemodinamikai monitorozás, adjuváns vazoaktív szerek adása stb. Az infekció kezelés a valószínűsíthető diagnózissal kezdődik, tenyésztéssel, majd a megfelelő antibiotikum adásávla folytatódik, az infekcióforrás lehetséges kontrollja mellett (pl drain alkalmazása).

Új terápiás lehetőségek nyomában

Terápiás kudarcok

Az elmúlt 30 év egyik legnagyobb terápiás kudarca volt, hogy a sepsis biológiai alapjait érintő újabb ismereteinket nem lehetett hatékony terápiás előnyökké konvertálni. Lássunk néhány példát: Specifikus ágenseket vizsgáltak, amelyek 1. megszakítják a citokin-kaszkádot, vagy 2. interferálnak a koaguláció zavarával (ilyen volt pl. az antithrombin vagy az aktivált protein C). Ez utóbbi forgalomba is kerül egy időben. Bizonyos aggályok miatt azonban egy ismételt klinikai vizsgálat történt, ahol a gyógyszer nem mutatott hatékonyságot, és a gyártó kivonta a forgalomból. Másik példa a CytoFab, poliklonális anti–tumor necrosis faktor antitest, (ClinicalTrials.gov number, NCT01145560), ahol abbamaradt a klinikai fejlesztés, jelenleg a sepsis terápiáját illetően nincsen folyamatban lévő, nagyobb méretű klinikai vizsgálat az anticytokin-stratégia alkalmazását illetően.

A szélesebb spektrumú immunmodulátorok közül a glucocorticoidok alkalmazása keltett nagyobb figyelmet. Felmerült az IVIG alkalmazásának lehetősége is, de maradtak komolyabb kérdések, az IVIG adása nem lett a rutinszerű praxis része. Számos megfigyeléses vizsgálat szerint a statinok alkalmazása csökkenti a sepsis incidenciáját, javítja a súlyos septikus állapotok kimenetelét. Ezen észleléseket viszont randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei nem kerültek megerősítésre.

A terápiás gyakorlat fejlődése

A kudarcok és kiábrándító tapasztalatok számos kérdést vetettek fel a sepsis terápiájában alkalmazható gyógyszerek fejlesztésével kapcsolatosan. A preklinikai vizsgálatok elsősorban fiatal egészséges egereken, patkányokon történtek, amelyeket sepsis provokációnak tettek ki (baktériumok, bakteriális toxinok), minimális kezelés mellett. Ezzel szemben, a humán gyakorlatban a sepsises betegek túlnyomórészt időskorúak, súlyos komorbiditásokkal terheltek, amelyek az immunválaszt is érinthetik, és növelik az akut szervkárosodás kockázatát. Emellett, a halálozás sok esetben az antibiotikum-terápia, a resuscitatio, és az intenzív terápiás körülmények ellenére is bekövetkezik. Arra célzunk, hogy a betegség alapvető mechanizmusai ily módon igencsak jelentősen eltérnek az állatkísérletes modelleken létrehozható körülményektől (ahol egyébként nincsen supportiv kezelés). A különböző állatfajok gyulladásra adott válaszreakciója is jelentősen különbözhet.

Klinikai vizsgálatokban a betegbevonási kritériumok igen széles skálán mozognak, a gyógyszeradás rövid ideig történik, standard gyógyszerformulák alkalmazásával, kevés információnk van arról, adott gyógyszer hogyan változtatja meg a a gyulladásra adott válaszreakciót, és a vizsgálatok elsődleges végpontja a bármely okból előadódó halálozás. Ez a kutatási stratégia meglehetősen szimplifikált: nincsenek előválogatva a potenciális gyógyszerválaszra képes betegek, a terápia nem szelektál a kiváltható válaszreakció és klinikai betegséglefolyás szerint, és nem veszi számba – a hasznos információt adó nonfatalis eseteket sem.

Új utak a terápiában

Reménysugarat jelent a sötét színekkel vázolt képen az újabb keletű, precíziós orvoslás, személyre szabott orvoslás, kutatás. Jobb preklinikai modellálás, célzottabb gyógyszerfejlesztés, és jobban tergetált klinikai kutatás (jobb betegbeválasztás, jelentősebb gyógyszerhatékonyság, a kimenetel mérése stb.) szükséges mindehhez. A preklinikai részt illetően pl. genetikailag változékonyabb, idősebb, és egyéb betegséggel bíró állatok kiválasztása. E kísérletekben a hosszabb távú vizsgálat, a fejlett supportiv kezelés jobban utánozhatja a humán gyakorlatban előadódó sepsis késői stádiumait, a sokszerv-károsodást, tehát a gyógyszerek korai vizsgálatai sokkal életszerűbb helyzetekben történhet mint jelenleg. A kimenetelt nemcsak a halálozással lehetne megragadni, hanem pl. a kognitív és fizikális működés javulása mentén is. Már a preklinikai vizsgálatok során lehetne olyan – a terápiás válaszra jellemző - biomarkereket keresni, amelyeknek humán homológjaik is vannak.

Következtetés

A súlyos sepsis és septicus shock terápiás megoldása a klinikai orvostudomány egyik legrégibb és legnyomasztóbb problémaköre. Az intenzív ellátás fejlődése, a fokozott óvatosság, az evidenciákon alapuló terápiás irányelvek széleskörű elterjedése jelentősen hozzájárult a sepsissel összefüggő imminens halálesetek kockázatának csökkenéséhez.

Számos aggály, megfontolás környékezi a sepsis terápiáját, menedzselését. A túlélő betegeket érintő szövődmények, A betegek millió számára teljességgel elérhetetlennek tűnő intenzív terápiás körülmények, a molekuláris biológia fejlődése, mélyebb alapvető ismeretek a patogénekkel, a gyulladásos válaszreakcióval kapcsolatosan. Ez utóbbi ismeretek terápiás tudásra való lefordítása bizony nehéz probléma egyelőre. A jobb klinikai kimenetel alapja lehet az új terápiás fegyvertár, új gyógyszerek fejlesztése, a klinikai vizsgálatok tervezésének és bonyolításának fentebb leírt átalakítása, korszerűsítése.

További részletek az eredeti cikkben:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1208623