Személyre szabott medicina versus evidencián alapuló terápiás irányelvek?

Az orvostudományban, a klinikai terápiás gyakorlatban e két filozófia és megközelítés "versengését" figyelhetjük meg az elmúlt időszakban. Mindkét megközelítés alkalmazása mellett komoly érvrendszer áll, természetesen számos ütközési ponttal, eltérő prioritással.

Evidencián alapuló irányelvek, hol a hiba?

Az "evidence-based guideline-ok" rendszere, teljes egészében egy-egy adott terápiás problémával kapcsolatos hozzáférhető klinikai vizsgálati adatokon alapul. Az evidencia legmagasabb szintje konvenciószerűen a multicentrikus, kontrollált, randomizált klinikai vizsgálat az ún. RCT. E vizsgálatok speciális betegbeválasztási és -kizárási kritériumok rendszerén alapulnak, ahol a résztvevő populáció elég "széles merítést" jelent ahhoz, hogy a vizsgálati végpont/okat kellő számú beteg érhesse el, és hogy a klinikai kimenetelben is statisztikai szempontból jól differenciálható különbségeket lehessen kimutatni. Az alcsoporti analízisek (előre specifikált, ill. post hoc analízis) arra irányulnak, hogy melyik alcsoportnál észleltek klinikai szempontból előnyös hatást, hol nem volt észlelhető változás, és hol észleltek valamely kockázatot, mellékhatást. A biostatisztika mindig megjegyzi, hogy az eredményeket kellő óvatossággal lehet csak interpretálni.

Ez így nagyon akkurátusan hangzik. A valóságban azonban nem kis szkepszis fogadja az alcsoporti analízisek eredményeit a hasznosságot és pontosságot illetően, épp ezért ezek a (rész)eredmények a terápiás irányelvekben nem kerülnek megjelenítésre. A betegek (még a kellő gondossággal beválasztott betegek is) egyéni jellemzői (sokszor nem kis mértékben) eltérőek.

Az alcsoporti analízisben egyetlen kiragadott jellemzőn alapuló klinikai kimenetel csekély értékkel bír, mert a végső értékelésnél figyelembe kell venni a többi változó összesített hatását is. Gondoljuk végig, hogy több különböző forrásból származó alcsoporti analízis konkordáns eredményei egy új terápiás irányelv megírásakor, vagy egy revízió esetén figyelembe vehetőek. Ezzel együtt szükségtelenné válik az egyedi alcsoportokra vonatkozó további RCT-k végzése.

Végeredményben a guideline-ok a klinikai vizsgálati betegbevonási kritériumokon alapulnak. Használhatóságuk ott kérdőjelezhető meg, ha a heterogén populáció egyedi betegét tekintjük – akire később "ráhúzzák" a terápiás irányelvet a klinikumban, míg a klinikai vizsgálatba kerülő populáció szigorú kritériumok szerint szűrt betegeket tartalmaz. Itt bukik ki a probléma, tehát egy klinikai vizsgálat eredménye nem "generalizálható" mindenkire, számos (akár apróságnak tűnő) tényező esetén kompromisszumot kell kötnünk.

…és a perszonalizált medicina?

Az amerikai Council of Advisors on Science and Technology testület szerint a perszonalizált orvoslás: "az orvosi terápiás gyakorlat egyénre szabását tűzi ki céljául, az egyes beteg, mint individuum sajátságai alapján". Ez persze nem az jelenti, hogy minden egyes beteg számára külön fejlesztenek ki gyógyszereket, sokkal inkább azt, hogy olyan beteg-alcsoportokat alakítsanak ki, amelyek érzékenysége egy-egy betegséggel, vagy terápiás beavatkozással kapcsolatosan a csoportok között eltérő – de az alcsoporton belül lényegében megegyező.

A preventív vagy a terápiás beavatkozásokat úgy kívánják megválasztani, hogy azok előnyösek, költséghatékonyak legyenek, és minél kevesebb mellékhatást okozzanak. A perszonalizált medicina egyik kulcskérdése az egyedi genom – és a specifikus kezelések kölcsönhatása. A klinikai döntéshozatalnál a várható kimenetelt befolyásoló egyéni jellemzőket kell figyelembe venni. Ha egy klinikai vizsgálat egyik alcsoportja számára nem előnyös egy bizonyos terápia, ezt mint munkahipotézist egy másik vizsgálatban kell tisztázni – amely csak ezen alcsoportról tud kellő evidenciát mutatni.

Mi a probléma lényege? Ha egy terápiás irányelv klinikai evidenciák alapján (kellően tág beválasztási kritériumok mellett) kimondja, hogy adott alcsoporton is hatásos egy kezelési eljárás, azt nehéz felülírni a perszonalizált medicina érvrendszerével, és az alcsoporti rendszer további finomításának igényével.

Nézzünk néhány valós példát! Ez nem gyógyszer, hanem készülék, de a példa mindkét terápiás környezetben igaz. A MADIT-II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II), implantálható kardioverter-defibrillátor (ICD) alkalmazásra vonatkozó klinikai vizsgálat. A beválasztott betegeken korábban myocardialis infarctus zajlott le, bal kamrai ejekciós frakciójuk>=30%. A túlélés javulása volt a fókuszban a randomizáció szerint ICD-kezelésben részesülteken. Ezt további vizsgálatok is alátámasztották. Így alapját képezte az American College of Cardiology/American Heart Association/Heart Rhythm Society 2006 évi irányelvének, mint "class IA" típusú ajánlás, ICD-implantációjára a fenti betegeken.

Mint várható volt, a MADIT-vizsgálatban számos komorbiditás is szerepelt, azok különböző stádiumai, fokozatai szerint, pl. diabetes, hypertonia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció, vesekárosodás. A MADIT-II retrospektív analízise szerint 5 faktor befolyásolta a túlélést. 3 vagy több kockázati faktornál több megléte esetén (a vizsgálatban a betegek 19%-a képezte ezt a csoportot) az ICD alkalmazása semmilyen előnnyel nem járt.

Mindemellett a terápiás irányelv szerint 3 vagy több kockázati faktor esetén is javasolt az ICD alkalmazása. A fentiek alapján viszont minden 5. beteg számára nem lesz előnyös ez a beavatkozás. Természetesen a klinikai vizsgálatok hatósági szabályozása, a medikolegális környezet nem engedi meg, hogy a tovább finomítsák a vizsgálati körülményeket, perszonalizáltabbá tegyék, már csak azért sem (esetünkben) mert lehet hogy nincs az ICD-alkalmazásának terápiás előnye, de fennállhat bármely szövődmény, esetleges shock kockázata.

Ezeket a vizsgálati kritériumokat persze a végtelenségig lehetne finomítani (utalunk az eredeti cikk további részleteire).

Hol az igazság?

A terápiás irányelvek-vezérelte orvoslás és a perszonalizált medicina közötti valódi konfliktus ott feszül, ha egy irányelv olyan terápiás beavatkozást javasol, amely az egyedi beteg számára nem jár előnnyel. Ha egy alcsoport nem reagál adott kezelésre, azt azonosítani kell, és külön klinikai vizsgálatban elemezni, kizárólag őket.

Ez nagyon érzékeny kérdés, mert minden érintett felet érzékenyen érint… Végeredményben a cél a beteg javulása – és a terápiás költségek csökkentése. A döntéshozók, az érintettek részéről sokkal aktívabb együttműködés szükséges: az orvostársadalom részéről a helyes terápiás egyensúly megtalálás, a biztosítók részéről nagyobb aktivitás a klinikai vizsgálatok tervezésében, támogatásában, és bonyolításában, az egészségügyi hatóságok részéről a perszonalizált, és betegcentrikus kutatás megteremtése, egészségügyi szervezetek, minőségbiztosítók részéről pedig finomabb és pontosabb módszerek kialakítása a terápia és a gondozás minőségének ellenőrzésében, és a terápiás irányelvek gyakorlati végrehajtásának monitorozásában.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1691756