Szép, új genom/világ?

10 éve fedezték fel, hogy a baktériumok adaptív immunrendszereket is képesek harborizálni, és e terület is gyors fejlődésnek indult. A teljes részetesség igénye nélkül: 2005-2009 között számos laboratóriumban végzett vizsgálatok alapján kiderítették, hogy a baktériumok programozható rendszerei irányítani képesek a nukleázokat, mint pl. a Cas9, amely hasítja vagy köti a DNS-t, társított “guide RNS” kódolás kapcsán. Specifikus bakteriális genomrégiókban reguláris rövid ismétlődő részleteket hoztak létre (CRISPR). Később az in vitro eredményeket emlőssejteken is reprodukálták, amely már az élő emberi sejten való alkalmazhatóság felé mutat. Az elmúlt 2 év óta a világ többezer (!) laboratóriuma kutatja a CRISPR-Cas9 rendszert.

A genom-editálás jelentős terápiás eredményekkel kecsegtet bizonyos területeken. Pl. a HIV-fertőzés kezelésében ha sikerül a beteg immunsejtjeinek editálása révén az ún. CCR5 gén kiiktatása, a HIV-re rezisztens populáció lenne kialakítható, amely az USA-ban a lakosság 1%-át jelenti, mivel ők nem képesek e gén funkcionális "másolására". Másik példa lehet a retinitis pigmentosa okozta progrediáló vakság, ahol a retinasejtekben inaktiválható lenne a mutáns allél. Ismét más példa a (ritka) homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek szívinfarktusának megelőzése, ha sikerülne a májsejtek "editálása", és helyreállítható lenne az eredeti funkció az LDL-receptorok génjének kódolása révén. A csontvelői őssejtek editálása gyógyíthatná a sarlósejtes vérszegénységet és a haemophiliát.

E célok elérése még igen sok technikai-technológiai akadályba ütközik (pl. olyan "off-target" editálások a genomon, amelyek daganatos betegség fellángolásához vezethetnek), de etikai kérdéseket azért nem vetnek fel, mert kizárólag a beteg saját szomatikus sejtállományával történik a manipuláció.
Sokkal nagyobb gondokkal kell szembenéznünk. Az öröklődő anyag módosítása révén ugyanis designer babák, genetikailag módosított emberek jönnek létre.

Ez a veszély a 70-es évek közepe táján felismerésre került, a rekombináns DNS potenciális veszélyforrás, ezért moratóriumot hirdettek az ezirányú kísérletek, vizsgálatok végzésére. Létrejöttek az USA-ban a rekombináns organizmusokkal kapcsolatos biológiai biztonsági szabályozás alapelvei. Jelenleg ott tartunk, hogy a humán csírasejtvonal editálását is tiltani kívánják. A National Academy of Sciences ez év őszére tervez egy konferenciát e témában nemzetközi akadémiai kutatók részvételével.

Tisztán kell látnunk az emberi csírasejtvonalba való beavatkozás (human germline editing) kérdéskörében. A következőekben néhány szempontot villant fel a szerző, lássuk ezeket.

• 1. Egy technikai kérdés: lehet-e kellő technológiai pontosságot elvárni a genetikailag módosított magzatok, babák esetén? Jól látható, hogy jelenleg még nem, az IVF-technikák problémaköre utal erre.
• 2. Mindig nagy kérdés az elvárható előny / beavatkozással járó kockázat aránya. Ha az előny a nagyobb és fontosabb, a nem korrekt genetikai editálás nemvárt hatásokhoz, szövődményekhez stb. vezethet.
• 3. A legismertebb érv a csírasejtvonalba való beavatkozás mellett olyan súlyos monogénes betegségek lehetséges megoldása, mint pl. a Huntington-kór. Jelenlegi tudásunk szerint mintegy 3600-ra tehető a monogénes betegségek, zavarok száma. A genom editálás olyan IVF-embriókat igényel, ahol felállítható a preimplantációs genetikai diagnózis (PGD), azonosíthatóak azok, akik adott monogénes betegséget hordozzák, kijavítható a kérdéses gén – és az embrió ezt követően implantálható. Valószínű egyébként, hogy a monogénes betegségek arányának csökkentésére nem ez a megfelelő út, hanem a rutin genetikai vizsgálat, ahol a gyermeket kívánó párokat tesztelik, akik esetleg nincsenek tisztában azzal hogy monogénes úton örökölhető betegséget hordoznak.
• 4. A genom editálás további előnye lehetne még, ha pl. az egyik szülő homozigóta egy domináns betegségre, vagy mindkét szülő homozigóta egy recesszív betegségre. Ez azonban monogénes betegségek esetén igen ritka jelenség. Huntington-kór esetén pl. a szakirodalom néhány tucat (!) esetről számol be összesen. Recesszív betegségek esetén az arány 1:10.000 és 1:1 millió közötti, tehát meglehetősen ritka.

A genom editálás fontos lehetne még gyakori betegségek, népbetegségek lehetséges felszámolása terén, mint pl. a szívbetegségek, daganatos betegségek, diabetes, SM. Ezek esetén viszont poligénes öröklődés áll fenn, gének százait érintően. Vannak ezek között természetesen gyakoribb változatok, becslések szerint ezek manipulációja révén a kockázat pl. 10%-ról 9,5%-ra lenne csökkenthető.

Egyes szakértők szerint a humán génállományt "fel kellene javítani" a természetesen előforduló protektív változatokkal. Ugyanakkor ellentétes hatások is kialakulhatnak, pl. a HIV fertőzés ellen védő CCR5 mutáció mellett megnő a West Nile vírusfertőzés akvirálásának kockázata, vagy több génvariáció növelheti az 1-es típusú diabetes, vagy a Crohn-betegség kockázatát. A (végtelen számú) variációk klinikai hatása tehát kiszámíthatatlan.

Jelenleg jó érv lehet pl. az ismert ?4-variáns eliminációja az APOE gén esetén – ez növeli az Alzheimer-betegség és a cardiovascularis betegségek kockázatát, valamint a PCSK9 gén nulla-allél, amely mellett csökkenthető lenne a myocardialis infarctus kockázata. Tudásunk e tekintetben is töredékes.

A morális kérdés e tekintetben súlyos, és nem kevés. Mi a jó, mi a rossz, mit tehetünk az emberi társadalomban, és mit nem? A kutatók sok esetben nem kívánnak etikai kérdéseken vitatkozni, pedig ez felelős probléma. Egy rutinszerű genom editálás hogyan változtatná meg az emberi világot? Tekinthetjük-e úgy eljövendő gyermekeinket mint biomérnöki tevékenység produktumait? Jönnek a genetikai kereskedők és áruba bocsátják a szépséget? Lesznek-e privilegizált genomok…? Régi kérdések ezek.

A humán embriói genetikai módosítása nem újkeletű probléma. A fejlett világ államaiban általános a konszenzus, hogy a humán embrió manipulálása tilos. Egyes európai országok törvényei e tekintetben megengedőbbek. Amerikában (USA) az FDA mint gyógyszerügyi hatóság a humán embriók genetikai módosításának semmilyen technikai megoldását nem engedélyezi. Számos országban e kérdéskört azonban meglehetős bizonytalanság övezi.

Mintegy 10 év telt el a humán genom első leírása óta. Vigyázzunk nagyon, mielőtt elkezdjük átírni…

Irodalom
Hsu PD, Lander ES, Zhang F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell 2014;157:1262-1278
Baltimore D, Berg P, Botchan M, et al. Biotechnology: a prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science 2015;348:36-38
Lanphier E, Urnov F, Haecker SE, Werner M, Smolenski J. Don't edit the human germ line. Nature 2015;519:410-411
Liang P, Xu Y, Zhang X, et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell 2015;6:363-372
Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, et al. p53 Mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature 2002;415:45-53

Forrás, további részletek:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1506446?query=featured_home