Többszörös fix kombinációs kezelés a cardiovascularis betegség (CVD) prevenciójára

A CVD világszerte vezető morbiditási- és haláloki tényező, a teljes népesség mintegy felét érinti életének valamely szakaszában. A CVD gyakorisága fenyegetően emelkedik a fejlődő országokban, és vezető halálokká válik. Az a koncepció régóta ismert, hogy antihipertenzív szert, statint és aspirint kell fix kombinációban adni a myocardialis infarctus és stroke megelőzésére, de a legtöbb országban – ennek ellenére nincs elfogadott, forgalomban lévő készítmény ilyen összetétellel.

A világon élő szív- érrendszeri betegeknek csak mintegy 10%-a az, aki megfelelő kezelésben részesül az infarctus és stroke prevenció céljából. A legtöbb beteget a szűrés hiányosságai miatt nem is diagnosztizálják. Ha továbbmegyünk ezen a logikai úton, a már diagnosztizált betegek jelentős része azért nem került kezelésre, mert nem érhetőek el a gyógyszerek, vagy igen költségesek, vagy mert eleve rosszul működik az egészségügyi rendszer. Még a gyógyszeres kezelésben részesülők sem kapnak mindig adekvát terápiát, mert ugyan kapnak hipertónia, vagy diabetes elleni kezelést, de nem a teljes cardiovascularis kockázat tekintetében. Ezen túl még a betegadherencia is gyenge lábakon áll sok helyütt: az előírt antihipertenzív, koleszterincsökkentő vagy antidiabetikus kezelést a betegeknek csak kb. fele folytatja egy éven túl.

Ezek a kérdések jelentős terápiás hiányosságot fednek fel – egyben lehetőséget a cardiovascularis betegség hatékonyabb kezelésére. Alapvető pl. a dohányzásról való leszokás, de ugyanilyen jelentőséggel bírna egy egy tablettába "összegyúrt" multikomponensű készítmény, a CVD kockázat csökkentése céljából, csökkennének a költségek, javulna a betegadherencia. Az alacsony- és közepes jövedelmű országokban meg kellene erősíteni az egészségügyi szűrővizsgálatok rendszerét, és az egészségügyi szakdolgozók által végzett nyomon követési rendszert, innovatív és egyszerű kommunikációs technikák segítségével .

Jelenleg is vannak már elérhető fix dózisú kombinációk e téren, pl. Indiában, Mexikóban, Közép- és Dél-Amerikában. E pillanatban hat randomizált vizsgálattal bírunk, amelyben antihipertenzív szer, statin és aspirin – jelentősen csökkentette a vérnyomást ás se- lipid szintet, és az aspirin bevonása révén a thrombocyta-aggregációt. A kombináció jól tolerálhatónak bizonyult, csekély volt a mellékhatások aránya és a gyógyszerszedés abbahagyása is. Jónak bizonyult a terápia-adherencia, bár a kezelés nem tartott túl hosszú ideig. Egy újabb vizsgálatban 12-18 hónapos kezelésben, ahol a kombinációt különálló (értsd egyenkénti) gyógyszerelést kapott betegek csoportjával vetették össze, a kombináció hatékonyabban csökkentette a vérnyomást és a se-lipid szintet.

Egyelőre ott tartunk, hogy az elvégzett vizsgálatokban nincs adat a klinikai kimenetelt illetően, és a kutatók és törzskönyvezési döntéshozók vitatják, hogy szükségesek-e további, nagyméretű, klinikai kimenetelre összpontosító vizsgálatok. Úgy tűnik, hogy szükség lesz ilyen vizsgálatok végzésére a kombinációs tabletta primer prevencióban való alkalmazhatóságának bizonyítására. Jelenleg két ilyen értelmű nagy nemzetközi vizsgálat zajlik: TIPS-3 és HOPE-3, kombinációs tabletta vs. placebo alkalmazásával, de még több év szükséges az eredmények értékeléséig.

Amíg bebizonyosodik, hogy a (hármas) kombináció minden egyes tagja hozzájárul a terápiás előnyhöz, e vizsgálatok végzése azért nem praktikus, mert nagyon nagy a betegszám-igény, és a nyomon követés időtartama is hosszú. A Global Summit on Combination Polypharmacy for Cardiovascular Disease in Hamilton (Kanada, 2012) egyik szekcióülésén kifejtették, hogy a törzskönyvi hatóság nem ragaszkodik ilyen vizsgálatok végzéséhez, ha bebizonyosodik hogy a kombináció jelentős mértékben csökkenti a CVD előfordulás arányát (40-50%-kal magasabb arányban, mint a hagyományos terápia), akkor ez olyan előny, ami az egyedi gyógyszerelés/ektől nem elvárható.

A kombinációk licenc-problémákat is felvetnek. Az FDA, és az EMA is törzskönyvezett már kettős- ill. hármas kombinációkat a cardiovascularis területen, de négyes-ötös kombinációt még soha. Felmerül egyre inkább az a kérdés is a kutatók és törzskönyvezők részéről, hogy a klinikai kimenetelt megcélzó vizsgálatok nem praktikusak – és nem is etikusak, a fix dózisú kombináció szekundert prevencióban való alkalmazhatóságát illetően, mivel a vérnyomás- és se-lipdcsökkentő hatás úgyis evindesen kimutatható. A Hamiltonban zajlott konferencia résztvevői egyetértettek abban, hogy a farmakokinetikai, farmakodinámiás és gyógyszerbiztonsági vizsgálatok elegendőek ahhoz, hogy fix kombinációkat be lehessen vezetni szekunder prevenció céljára is.

A fix dózisú kombináció elterjedésének másik akadálya az orvosi (főként kardiológiai) attitűd, akik elutasítják a fix kombináció alkalmazását, mondván, hogy a gyógyszerek dózisait egyedileg kell titrálni a vérnyomás- és se-lipid paraméterek alapján. Ez tipikusan a "pokolba vezető, jószándékkal kikövezett út" esete, hiszen ez a megközelítés kevés előnnyel jár – ellenben sokkal magasabb költséggel. A fix kombinációk alkalmazását vitató klinikusok meggyőzhetőek lennének, hiszen meta-analízisben igazolt a systolés vérnyomás 9.2-, ill. a diastolés érték 5 Hgmm-es csökkenése palceboval szemben. Ez önmagában is elegendő érv lehet a CVD jelentős mérséklése mellett, főként az alacsony és közepes jövedelmű országokban, ahol a gyógyszerek egyedi titrálgatása hosszadalmas és igen költséges út …

Mit gondolunk arról, hogy 55 év felett mindenki kapjon többszörös fix kombinációs kezelést? Igen erős, racionális érvek szólnának emellett, pl. az elégtelenül működő és drága szűrési rendszerek, és pont ez az a korcsoport, amely egyébként is a legnagyobb CVD-kockázatnak kitett. Jelenleg persze ez csak álom, szóba sem kerül egy ilyen intézkedés megtétele. Talán akkor foglalkoznak majd komolyabban a fenti felvetéssel, ha a primer prevenciót megcélzó vizsgálatok a közepes kockázatú populáción valós előnyöket mutatnak – és kevés mellékhatást.

A többszörös fix kombináció elterjedésének további komoly akadálya egy jól működő üzleti modell megalkotása. Ennek lényeg lenne, hogy nagyszámú betegnek engedne hozzáférést, (főként a forrásszegény országokban), alacsony költségarányok mellett. Emellett viszont az üzleti modellnek ösztönöznie kellene a gyógyszeripari cégeket további beruházásokra a kutatás, fejlesztés, gyártás, licencek és értékesítés területein egyaránt. A multik számára nem kecsegtető perspektíva a többszörös fix kombináció, mert hagyományos üzleti modelljüktől idegen (magas profitrátával működő innovatív gyógyszerek fejlesztése).

A jelenleg forgalomban lévő fix kombinációkat generikus gyártók készítik, nekik kevés tapasztalatuk van a fejlett országokban való gyógyszerlicenzálást illetően, és marketing forrásaik is csekélyek. Valószínűleg más üzleti modell szükséges, ahol nagy tömegű fix kombinációt lehet eladni, alacsony áron, pl. egészségbiztosító szervezetek számára. Ez a megközelítés alapvetően csökkentené az értékesítés, csomagolás és marketing költségeit, elérhetővé tenné a fix kombinációkat és a gyártó/forgalmazó számára tisztességes profitot eredményezne. Erre még eddig senki sem vállalkozott bár pl. a Kaiser Permanente (nagy amerikai biztosító) azt a javaslatot adta, hogy a fix kombinációt oldják meg a különböző készítmények blisztereinek együttes csomagolásban való kiszerelése révén.

Számos tényező gátolja tehát a többszörös fix kombinációk elterjedését, bár az utóbbi évtizedben volt némi előrelépés. Köztudott, hogy a gyógyszeripari innovációk fejlesztése, bevezetése, elterjedése minimum 20 évet igényel. Mindennek fényében nem lesz könnyű a fix kombinációk bevezetése, még az előnyök ismeretében sem.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1671770