A polipragmázia és a P-glikoprotein-, illetve CYP3A4-moduláló gyógyszerek hatása az oralis antikoagulánsok biztonságosságára és hatásosságára

A PF tromboembóliás szövődményeinek kockázatának csökkentése érdekében a betegek nagy részének oralis antikoagulánst kell szednie, de a terápia kezdetekor a kezelőorvosok gyakran azzal szembesülnek, hogy a betegnek számos társbetegségre is gyógyszert kell szednie, ami viszont nemkívánatos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokhoz vezethet.

Korábbi kutatások igazolták, hogy a polipragmázia – 5 vagy több gyógyszer egyidejű alkalmazása – PF-betegeknél növeli a mortalitás a vérzéses szövődmények kockázatát. E szövődmények hátterében a gyógyszer-gyógyszer interakciók is állhatnak, de a polipragmáziával járó kezelési rend komplexitása ugyancsak negatív hatással lehet az adherenciára. Jelenleg az antikoaguláns terápiát igénylő PF-betegek vagy K-vitamin antagonistát vagy DOAC-ot kapnak. Ez utóbbi hatóanyag-csoport körülbelül egy évtizede került forgalomba, és sokkal felhasználóbarátabb, mint a K-vitamin antagonista warfarin, ezen kívül kevesebb gyógyszer-interakcióban és étel-gyógyszer kölcsönhatásban vesznek részt. Ugyanakkor a DOAC típusú készítményeknek is megvannak az interakciós útvonalai, amelyekkel számos gyakran alkalmazott gyógyszer, többek között a P-glikoprotein (P-gp) efflux transzportert és/vagy a citokróm P4503A4 enzimeket befolyásoló hatóanyag kölcsönhatásba léphet.

Az oralis antikoagulánsok gyakori alkalmazása és a polipragmázia sűrű előfordulása ellenére a DOAC-ok és a warfarin biztonságosságát és hatásosságát összehasonlítva értékelő adatok szegényesek. Ez azért is érdekes, mert a polipragmázia – különösen P-gp-vel és CYP3A4-gyel összefüggő interakciók esetén – megváltoztathatja az antikoagulációs terápiára adott válaszreakciót.

Egy új elemzés keretében kutatók azt vizsgálták, hogy PF-betegeknél az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek száma fokozza-e a nemkívánatos kimenetel kockázatát fenntartó oralis antikoaguláns kezelés során, illetve ez a kockázat eltér-e DOAC-ok és K-vitamin antagonisták esetében a polipragmáziától és/vagy egyéb, kölcsönhatást okozó gyógyszerektől függően. Az elemzésben 2 kutatást vizsgáltak, amelyek megfeleltek a bevonási kritériumoknak: az egyik az ARISTOTLE vizsgálat (apixaban vs warfarin) volt, a másik pedig a ROCKET-AF (rivaroxaban vs warfarin) post hoc analízise.

A két elemzett kutatásban összesen 32 465 beteg vett részt, akiket az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában vontak be 2006 és 2009 között (ROCKET-AF, n=14 264), illetve 2006 és 2011 között (ARISTOTLE, n=18 201). A medián utánkövetési idő 1,9 év volt. A kizárási kritériumok között mindkét vizsgálatban szerepelt az erős CYP3A4-inhibitorok és induktorok (pl. azol típusú gombaellenes szerek, makrolid antiobiotikumok, proteáz-inhibitorok) alkalmazása. Polipragmázia a betegek több mint kétharmadára volt jellemző. A betegek 29 százaléka kevesebb mint 5 féle gyógyszert szedett, 55 százalék 5-9 féle gyógyszert szedett, 16 százalék pedig tíznél többféle gyógyszert szedett. A DOAC vs warfarin randomizáció egyenlően oszlott meg a polipragmáziával jellemzett és a nélküli betegek között.

A betegjellemzők a polipragmázia jelenlététől függően számottevő eltérést mutattak: a polipragmáziával jellemzett betegek jellemzően idősebbek voltak, gyakrabban szenvedtek társbetegségekben, mint például diabéteszben, COPD-ben, szív-érrendszeri betegségekben. Az ARISTOTLE vizsgálat eredményei azt támasztják alá, hogy a polipragmáziával jellemzett betegek kórtörténetében gyakoribb volt az anaemia vagy vérzés. Az osteoporosis, elesések és korábbi, nem traumás törések jelenléte szintén gyakoribb volt ebben a betegcsoportban.

A vizsgálatba való bevonáskor összesen 6460 beteg (20%) szedett legalább egy olyan gyógyszert, ami egyszerre volt P-gp-inhibitor és CYP3A4-inhibitor. Ezeknek a betegeknek nagyobb volt az aránya a polipragmáziával jellemzett betegcsoportban (23% vs 15%). Ilyen kombinált inhibitor volt például az amiodaron, a diltiazem, a verapamil, a kinidin, a ranolazin, a felodipin, az erythromycin és az azithromycin.

A több egyidejűleg alkalmazott gyógyszert szedő betegeknél (0-4 vs 5-9 vs 10-nél több) magasabb volt a mortalitás (5,8% vs 7,9% vs 10,0%), gyakoribb volt a major vérzés (3,4% vs 4,8% vs 7,7%) és több CRNM vérzéses esemény fordult elő (9,0% vs 9,1% vs 12,2%). A vizsgált, közepes-magas stroke-kockázatú populációban a stroke/SE gyakorisága hasonló volt (3,2% vs 3,3% vs 3,2%), csakúgy, mint az intracranialis vérzésé (0,8% vs 1,0% vs 1,0%).

A polipragmázia nem befolyásolta a DOAC vs KVA komparatív biztonságosságát és hatásosságát. DOAC-kezelés során alacsonyabb volt a stroke/SE kockázata, az összmortalitás, az intracranialis vérzések gyakorisága. A DOAC-ok elkülönítve történő értékelésekor a kutatók a rivaroxabant szedőknél találtak kapcsolatot a polipragmázia és a major vérzések között, apixaban esetében viszont nem. Az egyes DOAC-hatóanyagok értékelésekor szignifikáns interakciót találtak a major vérzésekre vonatkozóan rivaroxaban és egynél többféle P-gp- és CYP3A4-inhibitor alkalmazásakor. Az apixaban és warfarin összehasonlításakor nem találtak interakciót a kölcsönhatást kiváltó gyógyszerek jelenlétében.

Összességében az elemzés eredményei azt igazolták, hogy az egyidejűleg szedett gyógyszerek nagyobb száma összefüggésben van a vérzéses események nagyobb gyakoriságával és a magasabb mortalitással. A polipragmázia és a DOAC-kal kölcsönhatásba lépő hatóanyagok jelenléte gyakorlatilag megszünteti a rivaroxaban előnyét a warfarinnal szemben a major vérzések tekintetében. Ugyanez nem jellemző az apixabanra, viszont mindkét DOAC esetén kedvezőbb profil figyelhető meg az egyéb klinikai kimenetelekre – stroke, összmortalitás, nettó klinikai előny - vonatkozóan.

A vizsgált populációban a DOAC-ok hatékonyabbak voltak a warfarinnál, a biztonságosságuk pedig legalább ugyanolyan volt. A polipragmázia nemkívánatos klinikai kimenetelekkel és a major vérzések nagyobb kockázatával volt összefüggésben. A klinikusoknak figyelembe kell venniük a polipragmázia előfordulását, illetve azokat a hatóanyagokat, amelyek interakcióba léphetnek az antikoagulánsokkal, mint például az amiodaron, mivel ilyen esetekben még fokozottabb a nemkívánatos hatások kialakulása, különösen rivaroxaban esetén.

Forrás: Harskamp, R.E., Teichert, M., Lucassen, W.A.M. et al. Impact of Polypharmacy and P-Glycoprotein- and CYP3A4-Modulating Drugs on Safety and Efficacy of Oral Anticoagulation Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Cardiovasc Drugs Ther 33, 615–623 (2019) doi:10.1007/s10557-019-06907-8