A thrombocytopenia csak kis mértékben befolyásolja az alvadási potenciált, ugyanis a VIIIa faktor és a von Willebrand faktor szintjének emelkedése kompenzálja a vérlemezkék minőségi és számbeli rendellenességeit.

Mindezek fényében számos szerző megkérdőjelezte a coagulopathia létezését májcirrhosisban. A koagulációs paraméterek alapján a cirrhosisos beteget nem vérzésre hajlamosnak, hanem normális, de labilis koagulációs státuszúnak tekintik.

Természetesen a cirrhosis nem homogén entitás, és ez a normálisnak tekintett koagulációs státusz csak a betegek bizonyos csoportjára, a kompenzált betegségben szenvedőkre érvényes. Ezeknél a betegeknél a vérzéses epizódok ritkák, és alapvetően a portalis hypertensióra vezethetők vissza, nem alvadási zavarokra.

Ugyanakkor a dekompenzált májbetegeknél, különösen azoknál, akiknél ascites is fennáll, továbbá akiknél a krónikus májelégtelenség akut rosszabbodásáról van szó, abnormális bakteriális transzlokációval, szervkárosodással, veseelégtelenséggel járó súlyos szisztémás gyulladás zajlik. A dekompenzált betegben a koagulációs mechanizmusok is károsodnak, ami a vérzési kockázat növekedésével jár.

Azok a randomizált, kontrollált vizsgálatok, amelyekben előrehaladott cirrhosisban és akut varixvérzésben szenvedő betegekben a rekombináns VIIa faktor és placebo hatásának összehasonlítására végeztek, alátámasztják ezt a megközelítést.

Thrombosis cirrhosisban

Megfigyeléses tanulmányok szerint a májbetegek körében az ischaemiás stroke és a venás thromboembolisatio veszélye körülbelül 1,7–2-szer magasabb, mint az általános populációban. Közülük is kiemelkednek a nem alkoholos steatohepatitisben szenvedők és a hepatitis C-vel fertőzöttek (cirrhosis fennállásától függetlenül).

Bár a vizsgálatok eredményei nem konzisztensek, az világosnak látszik, hogy a cirrhosisban szenvedő betegek nem védettek a thromboemboliás eseményektől, ezért szükségük van speciális profilaxisra. A thromboemboliás kockázat pontos megítéléséhez azonban nincs elegendő adat.

Az előrehaladott májbetegségre jellemző, hogy a v. portae és a v. hepatica intrahepaticus ágaiban thromboticus elzáródások alakulnak ki. Az elzáródott ereknek megfelelő parenchymaállomány atrofizálódik és helyét fibrotikus szövet foglalja el. Cirrhosisban gyakoriak a nagy májvenák szűkülete és torzulásai.

Child-Pugh A súlyosságú cirrhosisban a v. portae extrahepatikus szakaszának thrombosisa egy éven belül 5%-os, öt éven belül 11%-os incidenciával fordul elő. Child-Pugh C osztályú cirrhosisban a prevalencia 15–23%-ot, az incidencia a 7–18%-ot is eléri. A betegek háromnegyedében a portalis vena thrombosisa az ér lumenének csak egy részét foglalja el. A betegek mintegy felében a vérrög csak átmenetileg mutatható ki, és 3–6 hónap alatt spontán felszívódik.

Mivel a v. portae thrombosisának kialakulása és a májbetegség súlyossága összefügg, nehéz önmagában megítélni a thrombosis konzekvenciáit és különválasztani az alapbetegség következményeitől.

Miközben az intrahepatikus venás thrombosisok parenchymakárosító hatása jól ismert, az extrahepatikus portalis thrombosisok jelentőségét eddig nem sikerült meggyőzően bizonyítani. Így a portalis venás thrombosis cirrhosisban egy kiváló prognosztikus marker lehet, azonban a kedvezőtlen kimenetelnek nem független tényezője.

Antikoagulálás – lehetséges indikációk

Az Európai Hepatológiai Társaság irányelve cirrhosisos betegek akut portalis venás thrombosisának kezelésére a kis molekulasúlyú heparinok (LMWH) alkalmazását javasolja, testsúlyfüggő adagolásban. Az LMWH előnyben részesítendő a frakcionálatlan heparinnal szemben, kivéve a 30 ml/perc-nél rosszabb kreatinin-clearance-szel járó vesekárosodást. Az antikoagulálást hat hónapig kell folytatni LMWH-val vagy K-vitamin antagonistával. K-vitamin antagonistával hosszabb távú terápiát csak az előnyök és kockázatok gondos mérlegelésével és rendszeres felülvizsgálatával szabad végezni.

Cirrhosisos betegeknél a portalis hypertensio miatt a gastrointestinalis vérzések lehetőségét figyelemmel kell kísérni, bármilyen antikoagulációs terápia mellett. Az azonban bebizonyosodott, hogy az antikoagulálás nem rontja az akut gastrointestinalis vérzések kimenetelét, és nem növeli a varixokon végzett ligatio vérzési kockázatát.

Egy prospektív vizsgálat azt mutatta, hogy az enoxaparinkezelés nemcsak megelőzte a portalis venás thrombosisok kialakulását, hanem javította a bakteriális transzlokációt, csökkentette a szisztémás gyulladást és a dekompenzálódást, és összességében javította a túlélést. Egy másik vizsgálat, amelyben a enoxaparin helyett rivaroxabant alkalmaznak, jelenleg folyamatban van. Ennek eredményei kiemelkedő jelentőségűek lesznek nemcsak a portalis thrombosis megelőzése, hanem még inkább az alapbetegség progressziója szempontjából.

A portalis hypertensióhoz és irreverzibilis paranchymakárosodáshoz vezető folyamatban kulcsszerepet játszik a máj mikrocirkulációjának megváltozása, az intrahepaticus kis venák és sinusoidok thrombotikus elzáródásai. Ennek alapján a máj fibrosisának megelőzésében ésszerű megközelítés lehet az antikoaguláció.

Gyakorlati következtetések

A parenteralis antikoagulációt illetően nincs specifikus irányelv, amely az optimális gyógyszerválasztásra és alkalmazásra javaslatot adna, csak más ajánlásokból következtethető megfontolások.

A K-vitamin antagonisták alkalmazása cirrhosisban különösen problémás, ugyanis a warfarin jelentős mértékben (99%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, és döntően a májban, a P450 citokrómrendszeren metabolizálódik. Az INR értéke gyakran eleve emelkedett, így ebben a populációban a warfarin adagolására és az INR-célértékére nem lehet javaslatot tenni. A gyakorlatban általában az INR 2 és 3 közötti értékét szokták megcélozni, természetesen gyakori kontroll és kockázati mérlegelés mellett.

Sajnos az új típusú oralis antikoagulánsokkal végzett klinikai vizsgálatokból szisztematikusan kizárták a májbetegeket. Bár a májműködés zavarai számos ponton befolyásolhatják az új típusú antikoagulánsok farmakokinetikáját, több megfigyeléses vizsgálat is biztonságosnak és hatásosnak találta cirrhosis betegekben ezeket a hatóanyagokat. Ezek az eredmények azonban metodikai okokból óvatosan kezelendők.

Az FDA és az EMA Child-Pugh C súlyosságú betegségben, illetve coagulopathiával járó májbetegségekben nem ajánlja az új típusú antikoagulánsokat. Az apixaban, dabigatran és edoxaban alkalmazása Child-Pugh A vagy B osztályba sorolt betegségben dózismódosításokkal, óvatosan adagolva lehetséges, a rivaroxaban Child-Pugh B besorolás esetén nem javasolt. Emellett figyelembe kell venni a döntés során a vesefunkciókat, a lehetségese interakciókat, a testsúlyt, a korábbi vérzéses epizódokat és a thrombocytopeniát is.

A venás thromboembolisatio klinikai jelentőségét cirrhosisban egyre inkább felismerik. A thrombocytopenia és az emelkedett INR-érték nem csökkenti a mély venás thrombosis vagy a tüdőembolia kockázatát, azonban a vérzésveszéllyel kapcsolatos aggodalmak megakadályozhatják az antikoaguláns kezelés elindítását. Ugyanakkor hospitalizált cirrhosisos betegekben kétségkívül bizonyították az antikoagulálás hatásosságát és biztonságosságát. Ezért a hospitalizált, immobilizált vagy műtéten átesett cirrhosisos betegeknél a profilaktikus kezelést az INR szintjétől függetlenül meg kell kezdeni, különös tekintettel a nem alkoholos zsírmájban szenvedő betegekre, akiknél emelkedett a venás thromboembolisatio kockázata, még antikoagulálás mellett is.

Forrás: Turco L, de Raucourt E, Valla DC, Villa E. Anticoagulation in the cirrhotic patient. JHEP Rep 2019; 1(3): 227–239.