Daganatos betegek thromboprofilaxisa

Rosszindulatú daganatos betegségekben a venás thromboembolisatio (VTE) kockázata az átlagpopulációban tapasztalható rizikó mintegy négy-hétszeresére emelkedik.

hirdetés

Az antithromboticus prevenciót jelentősen nehezíti, hogy ezzel párhuzamosan általában a vérzésveszély is számottevően fokozódik. Az elmúlt két évtizedben az antithromboticus hatóanyagok palettájának bővülésével új lehetőségek nyíltak meg e nehezen kezelhető betegcsoport gyógyítására.

Korábban a daganatos betegek thromboprofilaxisára alkalmazott K-vitamin antagonistáknak nemigen volt alternatívája. E gyógyszerek azonban több olyan hátránnyal rendelkeznek, amelyek különösen daganatos betegeknél jelenthetnek problémákat. A számos lehetséges gyógyszerinterakció, a gyakori laborkontroll szükségessége, a daganatos betegséggel és kezelésével együtt járó thrombocytopenia és az állandó vérzésveszély esetenként komolyan akadályozzák a hatékony és biztonságos thromboprofilaxist.

A 2000-es évek elején elvégzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatokban (CLOT, CATHANOX, LITE) a kis molekulasúlyú heparinok (LMWH-k) – elsősorban az enoxaparin és a dalteparin – alkalmazásával a K-vitamin-antagonistákhoz képest szignifikánsan csökkenthető volt a thromboemboliás események kockázata úgy, hogy a vérzések kockázatában nem volt különbség. A vizsgálati eredmények hatására az akkor érvényes irányelvekben a daganatos betegek thromboprofilaxisára korábban ajánlott K-vitamin antagonistákat felváltották az LMWH-k.

Hosszabb távú használat mellett azonban egyre nagyobb hangsúlyt kap az LMWH-k komoly hátránya a warfarinnal szemben: a napi subcutan injekciózás miatt az LMWH-k sokkal gyengébb perzisztenciája azt eredményezheti, hogy a beteg thromboprofilaxis nélkül marad. Emellett az LMWH-k a jóval magasabb költsége miatt számos országban nem kerültek be a társadalombiztosítás által támogatott szerek közé.

Az új típusú oralis antikoagulánsok megjelenésével és elterjedésével – pitvarfibrillációban és szekunder prevencióban – kézenfekvő volt, hogy az új gyógyszercsoport a daganathoz társuló thromboemboliában (CAT) is hasznos lehet. Az elvégzett III. fázisú vizsgálatokból (dabigatran: RE-COVER I, RE-COVER II; apixaban: AMPLIFY; edoxaban: Hokusai-VTE; rivaroxaban: EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE) kiderült, hogy az új típusú antikoagulánsok a K-vitamin-antagonistákhoz hasonlóan hatásosak a visszatérő VTE megelőzésében, miközben a súlyos vérzések kockázatát 28%-kal csökkentik. Ez utóbbi arány a randomizált vizsgálatokat összegző metaanaalízisben nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Az eredmények összegzését gátolta, hogy az egyes vizsgálatok meglehetősen heterogének voltak a daganatos státusz meghatározásában. További probléma volt, hogy a rosszabb prognózisú és a nagyobb vérzési kockázatú betegeket kizárták ezekből a kutatásokból. Mindezek miatt a daganatos betegek thromboprofilaxisára vonatkozó irányelvekben ekkor még az LMWH-k maradtak az ajánlott szerek.

A III. fázisú Hokusai-VTE-Cancer vizsgálatban az edoxabant és a dalteparint hasonlították össze szekunder prevencióra szoruló daganatos betegek széles körében. A visszatérő VTE és major vérzés kombinációjából álló elsődleges végpont tekintetében az edoxaban a dalteparinnal összehasonlítva non-inferiornak mutatkozott. Külön-külön értékelve a a visszatérő VTE tekintetében az edoxaban nem szignifikánsan kedvezőbb volt, míg a major vérzések szignifikánsan gyakoribbak voltak, mint dalteparin mellett. A magasabb vérzési kockázat ellenére a két csoportban sem a fatális vérzések gyakorisága, sem a teljes mortalitás nem különbözött. Szembetűnő volt viszont, hogy a betegek preferenciái következtében a dalteparinkezelés medián időtartama szignifikánsan rövidebb volt.

A III. fázisú SELECT-D vizsgálatba szintén aktív daganatos betegeket vontak be CAT kezelésére. Hat hónapon át rivaroxaban- vagy dalteparinkezelést alkalmaztak, és elsődleges kimenetelként a visszatérő VTE-t, másodlagos végpontként a súlyos és a klinikailag releváns nem súlyos vérzések számát értékelték.

Az elsődleges végpontban a rivaroxaban szignifikánsan jobbnak bizonyult a dalteparinnál, ugyanakkor a vérzések kumulatív aránya is magasabb volt. A súlyos vérzések többsége gastrointestinalis eredetű volt, különösen a gastrointestinalis daganatokkal kezelt betegeknél. Intracranialis vérzésről nem számoltak be, és mindkét ágon egy-egy halálos kimenetelű vérzés fordult elő.

A kis létszámú, nyílt, randomizált ADAM VTE vizsgálatban szintén hat hónapon át alkalmaztak antithromboticus kezelést aktív daganatos betegekben. Elsődleges végpontnak a súlyos vérzéseket, másodlagos végpontnak a visszatérő VTE-t, illetve a súlyos vagy klinikailag releváns vérzések összetett végpontját választották. Az apixabanágon súlyos vérzés nem fordult elő, a visszatérő VTE pedig szignifikánsan alacsonyabb volt, mint dalteparin mellett. A súlyos vagy klinikailag releváns nem súlyos vérzések gyakorisága azonban hasonló volt. A vizsgálat értelmezését korlátozza az alacsony beteg- és eseményszám, és hogy más vizsgálatokhoz képest kevesebb felső gastrointestinalis tumorban szenvedő beteget vontak be.

A nyílt, prospektív, randomizált noninferioritási vizsgálatban, a CARAVAGGIO-ban az apixaban non-inferiornak bizonyult visszatérő VTE megelőzésében a dalteparinhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpontban, a súlyos vérzések gyakoriságában nem találtak szignifikáns különbséget az apixaban és a dalteparin között, és – bár a felső gastrointestinalis traktus daganatában szenvedő betegek száma alacsony volt – a gastrointestinalis vérzések aránya is hasonlóan alakult a két csoportban.

A vizsgálatok eredményei összességében arra utalnak, hogy a Xa-faktor gátlói megfontolható alternatívát jelenthetnek a daganatos betegek thromboprofilaxisában. A felső gastrointestinalis traktus daganataiban szenvedő betegeknél azonban különös óvatosság ajánlott.

 

Forrás: Riess H, Verhamme P, Weitz JI, et al. Treatment of cancer-associated thrombosis: The evolution of anticoagulant choice and clinical insights into practical management. Crit Rev Oncol Hematol. 2020 Oct 20;157:103125.

Szerző:

PHARMINDEX Online