Direkt hatású antikoagulánsok krónikus coronariaszindrómában

A thrombocytagátlás – elsősorban aspirinnel – továbbra is a krónikus coronariaszindróma kezelés alapja. Az aspirin hatása fokozható és az ischaemiás események gyakorisága tovább mérsékelhető más szerek hozzáadásával, azonban gyakran csak a vérzéses kockázat növelése árán. Aspirin helyett adva a P2Y₁₂-receptor-gátló clopidogrel önmagában nem javította az ischaemiás kimeneteleket coronariabetegekben, aspirinnel kombinálva viszont növelte a vérzések számát. Az újabb P2Y₁₂-receptor-gátlók, a prasugrel és a ticagrelor egy évvel az infarctus után alkalmazva csökkentették a súlyos cardiovascularis epizódok gyakoriságát, azonban szintén a vérzésveszély növelése árán.

A K-vitamin antagonistákat évtizedek óta eredményesen alkalmazzák a súlyos cardiovascularis események megelőzésében coronariaszindrómás betegeknél, azonban a szoros monitorozást megkövetelő szűk terápiás indexszel összefüggő, fokozott vérzésveszély miatt átadták helyüket az aspirinnek.

A direkt oralis antikoagulánsok korábban már bizonyították, hogy könnyebben használhatók, biztonságosabbak és legalább annyira hatásosak, mint a K-vitamin antagonisták pitvarfibrillációban a thromboemboliás szövődmények prevenciójában. Kedvező mellékhatásprofiljuk és egyszerűbb használhatóságuk miatt antithrombotikus terápiaként szerepet kaphatnak a krónikus coronariaszindróma kezelésében is. Ebben a klinikai szituációban azonban még viszonylag kevés vizsgálatot végeztek.

Az első kutatásokat olyan, pitvarfibrillációban szenvedő, új típusú antikoagulánssal kezelt betegekkel végezték, akiknél akut vagy elektív percutan coronariaintervenció, és ennek kapcsán duális thrombocytagátlás vált szükségessé. Ebben az elrendezésben a napi 15 mg rivaroxaban P2Y₁₂-receptor-gátló mellett adva a K-vitamin antagonistára épülő stratégiához képest szignifikánsan csökkentette a vérzésveszélyt (kockázati arány – HR: 0,59; 95% CI: 0,47–0,76; p <0,001). A duális thrombocytagátlás naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabannal kiegészítve, 12 hónapon át, majd napi egyszeri 15 mg rivaroxaban és P2Y₁₂-receptor-gátló kombinációja hasonló eredményeket hozott.

Egy átlagosan 14 hónapos követési idejű vizsgálatban naponta kétszer 110 mg dabigatran és P2Y₁₂-receptor-gátló együttadása kevesebb vérzéses szövődménnyel járt, mint a K-vitamin antagonistával végzett kezelés (HR: 0,52; 95% CI: 0,42–0,63; p <0,001). Hasonló eredményeket tapasztaltak 150 mg-os dabigatranadagok alkalmazásával.

A P2Y₁₂-receptor-gátló kombinálása hat hónapon keresztül napi kétszer 5 mg apixabannal vagy K-vitamin antagonistával szintén az új típusú szert mutatta kedvezőbbnek a vérzések gyakoriságának csökkentésében (HR: 0,69; 95% CI: 0,58–0,81; p <0,001).

A P2Y₁₂-receptor-gátló kiegészítése naponta egyszer 60 mg edoxabannal a vérzési kockázat (súlyos vérzés és nem súlyos, klinikailag releváns vérzés) szempontjából egy 12 hónapos követési idejű vizsgálatban nem volt kedvezőtlenebb a K-vitamin antagonistánál (HR: 0,83; 95% CI: 0,65–1,05; p =0,001 a noninferioritásra; p=0,1154 a szuperioritásra).

E négy tanulmány metaanalízise igazolta a direkt hatású oralis antikoagulánsok biztonságosságát a vérzésveszély tekintetében, bár az új típusú szerekre épülő stratégia mellett trendszerűen nagyobb hajlamot tapasztaltak a stentthrombosisok kialakulására, mint a K-vitamin antagonistával kiegészített duális terápia esetén.

Összességében az új típusú szerek hasznosak lehetnek a krónikus coronariaszindrómában szenvedő, magas kockázatú betegeknél. E betegkörben a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban hozzáadása az aspirinhez az aspirin monoterápiához képest szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis halálozás, stroke vagy infarctus kombinált végpontját (HR: 0,76; 95% CI: 0,66–0,86; p<0,001). A teljes mortalitás, a cardiovascularis mortalitás és a stroke külön-külön vizsgálva szintén szignifikánsan csökkent. A kombináció alkalmazásával emelkedett a nem fatális vérzések gyakorisága.

Az új típusú oralis antikoagulánsok szerepet kaphatnak krónikus coronariaszindrómás betegeknél a szekunder prevencióban is, azonban e betegkörben eddig csak riviaroxabannal végeztek humán kutatásokat. A nagy létszámú, prospektív COMPASS vizsgálatban véletlenszerű kiválasztás alapján napi kétszer 5 mg rivaroxabant vagy napi egyszeri 100 mg aspirint adtak magas kockázatú, stabil cardiovascularis betegségben (90% krónikus coronariaszindróma, 27% perifériás érbetegség) szenvedőknek. A vizsgálat harmadik karján napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban és 100 mg aspirin kombinációját alkalmazták.

Elsődleges végpontként a cardiovascularis halál, stroke és infarctus kombinációját vették figyelembe. A vizsgálatot idő előtt leállították, miután az aspirin–rivaroxaban kombinációs kezelés szignifikánsan kedvezőbb volt a vizsgált elsődleges végpont (HR: 0,76; 95% CI: 0,66–0,86; p<0,001) és a teljes mortalitás tekintetében az aspirin monoterápiához képest. Az eltérés oka elsősorban a kevesebb cardiovascularis halálozás és stroke volt.

A COMPASS elsődleges végpontjaként a cardiovascularis halál, stroke és infarctus kombinációját vették figyelembe. A vizsgálatot idő előtt leállították, miután az aspirin–rivaroxaban kombinációs kezelés szignifikánsan kedvezőbb volt a vizsgált elsődleges végpont (HR: 0,76; 95% CI: 0,66–0,86; p<0,001) és a teljes mortalitás tekintetében az aspirin monoterápiához képest. Az eltérés oka elsősorban a kevesebb cardiovascularis halálozás és stroke volt. A kombinációs kezelés mellett szignifikánsan emelkedett az ellátást igénylő vérzéses szövődmények gyakorisága, azonban a fatális, az intracranialis vagy más kritikus szervben fellépő szimptomás vérzések gyakorisága nem emelkedett szignifikánsan. A nettó klinikai előny alapján a három vizsgálati kar közül a kombinációs kezelés látszott a legkedvezőbb választásnak.

A bizonyítékok nyomán az Európai Kardiológiai Társaság 2019-ben kiadott irányelvében a pitvarfibrillációban szenvedő krónikus coronariaszindrómás betegek esetén a K-vitamin antagonistákkal szemben a legmagasabb szintű (IA) ajánlással a direkt oralis antikoagulánsok alkalmazását javasolja. Amennyiben magas a myocardialis infarctus ismételt előfordulásának kockázata (korábbi infarctus, több érre kiterjedő betegség, diabetes, krónikus vesebetegség, perifériás arteriás érbetegség), de a vérzésveszély nem emelkedett, a tartós oralis antikoagulálás mellett napi 75–100 mg aspirin vagy napi 75 kg clopidogrel adása is megfontolható.

Forrás: Sorbets E, Steg PG. Direct-acting Anticoagulants in Chronic Coronary Syndromes. Eur Cardiol 2020; 15: 1–7.