Direkt oralis antikoagulánsok napi kétszeri vagy napi egyszeri adagolása: szisztematikus áttekintés és metaanalízis

A DOAC-ok alkalmazása NVAF-betegek szisztémás embóliájának prevenciójára, major orthopédiai műtét után VTE prevenciójára, akut VTE kezelésére és – korlátozott mértékben – ACS utáni atherothromboticus események megelőzésére is javallott. A nagy betegszámú fázis 3 klinikai vizsgálatok eredményei alapján az amerikai és európai gyógyszerhatóságok több DOAC-ot engedélyeztek, köszönhetően a hatóanyagok kedvező hatásossági és jobb biztonságossági profiljának, összehasonlítva a K-vitamin antagonistákhoz (VKA) és alacsony molekulasúlyú heparinhoz (LMWH). A fázis 3 vizsgálatokban alkalmazott adagolási rezsimek alapja a molekula farmakokinetikai tulajdonságai, illetve a fázis 2 vizsgálatok különböző adagolási frakcionálásai voltak. Így a molekulától és a javallattól függően az ajánlott adagolási rend et napi egyszeri (QD) vagy napi kétszeri (BD) adagolás szerint változik.

Farmakokinetikai modellek szerint a  napi egyszeri (QD) adagolás a compliance-t, a  napi kétszeri ( BID )adagolási rend pedig a plazmakoncentrációk stabilitását javíthatja, de a QD és BID adagolási rendek alkalmazásának klinikai hatása továbbra sem tisztázott. A fázis 2 klinikai vizsgálatok ugyanakkor nem rendelkeztek elegendő statisztikai erővel, hogy a QD és a BID adagolási rend kimenetelei között statisztikai különbséget tárjanak fel. Egy korábbi metaanalízis a thrombosisos események prevenciójában a BID adagolás lehetséges előnyét támasztotta alá a QD adagolással szemben, de ezek a becslések az indirekt összehasonlítás miatti inkonzisztencia következtében tévesek is lehettek. A szerzők ezen felül több hatóanyagot vizsgáltak attól függően, hogy a betegek napi egyszer vagy kétszer alkalmazták a gyógyszert, és az elemzésben csak egyetlen indikációt - a pitvarfibrillációt - vették figyelembe. A különböző DOAC adagolási rendeket értékelő nagyszámú fázis 2 vizsgálat lehetővé teszi a BID és QD adagolási rend thrombotikus és vérzéses eseményekre gyakorolt terápiás hatásának pontos becslését.

A jelen kutatás célja tehát a napi kétszeri és napi egyszeri adagolású DOAC-kezelések közvetlen összehasonlításából rendelkezésre álló adatok összegzése. A hatásossági kimenetel a major thromboticus események előfordulása volt (indikációtól függően proximalis mélyvénás thrombosis vagy pulmonalis embolia, stroke vagy myocardialis infarktus, illetve súlyos ismétlődő ischaemia). A fő biztonságossági kimenetel a major vérzés volt.

A kutatók 12 vizsgálatot vontak be az elemzésbe, amelyekben összesen 10 716 beteg vett részt. A vizsgálatokban 24 féle adagolási rend került összehasonlításra. Major thromboticus eseményről BID adagolási rend szerint kezelt betegeknél 188/4825 esetben, QD adagolási rend esetén 177/4809 esetben számoltak be (RRBID/QD = 1.06, 95% IC 0.86–1.30). Major vérzések esetében ez az arány 204/5306 beteg, illetve 198/5314 beteg volt (RRBID/QD = 1.02, 95%IC 0.84–1.23). Az alcsoport elemzésekben a DOAC hatásmechanizmusa, a DOAC javallat tekintetében az adott DOAC-ok között nem volt különbség a thrombosis vagy a major vérzések gyakoriságára vonatkozóan. Ezzel összhangban nem volt összefüggés a DOAC felezési ideje és a major thrombosisos események, illetve major vérzések relatív kockázata között.

Hatásmechanizmusok alapján a direkt oralis antikoagulánsok két csoportba sorolhatók: direkt reverzibilis thrombin inhibitorok (dabigatran) és Xa faktor inhibitorok (apixaban, darexaban, edoxaban, letaxaban, rivaroxaban). Néhány gyógyszermolekula az aktív hatóanyag prodrug-ja (dabigatran és darexaban). A DOAC-ok oralis biohasznosulása széles skálán mozog: a dabigatran esetében 6%, a rivaroxaban esetében 80-100%. A felezési idők 5 és 18 óra között vannak. A fázis 3 vizsgálatokban értékelt adagolási rendek kiválasztásában több szempont is szerepet játszott.

A dabigatran esetében a QD adagolási rend nagyobb csúcs-mélyponti különbséggel volt összefüggésben, mint a BID adagolás, de a hatásosság és a vérzések gyakorisága megközelítőleg azonos volt. A QD adagolású dabigatrant a vérzéskockázat minimalizálása miatt választották ki VTE prevenciójára, a BID adagolású dabigatrant pedig akut VTE kezelésére választották a VTE akut fázisa alatti visszatérő VTE magas kockázata miatt.

A rivaroxaban esetében nagy mennyiségű kutatási eredmény, a fázis II vizsgálatok farmakológiai modellezése és populációelemzése igazolta, hogy a napi egyszeri (QD) adagolás nem növeli a betegeknél a vérzés és a thrombus progresszió kockázatát VTE esetén. A pitvarfibrillációs indikációban következtetéssel ugyanezt a dózist alkalmazták, viszont a fázis 3 ACS vizsgálathoz a farmakokinetikai és farmakodinámiás profil alapján a rivaroxaban napi kétszeri (BID) adagolását választották.

Az apixaban BID adagolási rendjét NVAF kezelésében az expozíció-válasz populációs farmakokinetikai elemzése alapján választották ki, az apixaban 2,5 mg BID adagolását pedig az APROPOS vizsgálat eredményei (az elsődleges kimenetel- beleértve a VTE események és bármely okból bekökevetkező halál- gyakoriságának nem szignifikáns emelkedése a QD adagoláshoz képest) támasztották alá.

Az edoxaban BID adagolása esetén egy fázis 2 NVAF vizsgálatban a vérzések gyakoribbak voltak, mint QD adagolási rend esetén, ezért a fázis 3 vizsgálatban minden vizsgált indikációban a QD adagolást alkalmazták.

Ezek az eredmények kérdéseket vetnek fel a hagyományos farmakokinetikai felfogásokkal kapcsolatban. A  napi kétszeri (BID) adagolási rend elméletileg minimalizálja a plazmakoncentrációk napi fluktuációit, ez által csökkentve a vérzési kockázatot, illetve hozzájárul a megfelelő – thrombosis kialakulását megakadályozó - csúcsplazmakoncentráció fenntartásához, de a klinikai kimenetelre gyakorolt hatás továbbra sem bizonyított. A való életben a hatásosság/biztonságosság értékelését a betegadherencia is befolyásolja. Közismert, hogy a napi egyszeri (QD) adagolási rend előnyösebb a betegadherencia szempontjából, mivel a bevett adagok aránya annál magasabb, minél kisebb az adagolás gyakorisága.

További fontos szempont, hogy a jelenleg alkalmazott adagolási rendek meghatározásának alapja expozíció-válasz regresszióanalízis vagy fázis 2 vizsgálatok eredményei voltak, amelyek általánosságban nem tudták kimutatni a thromboticus és major vérzéses események kismértékű, de releváns különbségeit, így a QD és BID adagolási rendek viszonya vitatott maradt.

A randomizált, fázis 2 vizsgálatok direkt összehasonlítását alkalmazó metaanalízis alátámasztja a napi egyszeri ( QD)  és napi kétszeri (BID) adagolási rendben alkalmazott DOAC-ok hasonló biztonságosságát és hatásosságát a különböző indikációkban. Ezek az eredmények ebben a formában megkérdőjelezik néhány elfogadott adagolási rend létjogosultságát, ugyanakkor valós betegpopulációkra nem alkalmazhatóak, mivel nem jóváhagyott adagolási rendekre támaszkodnak.  Az ismert, randomizált klinikai vizsgálatokban szelektált betegek vettek részt, akiknek compliance-e magas volt. A kérdés megválaszolásához nagy betegszámú, való életbeli vizsgálatokra lenne szükség, amelyek összehasonlítják a különböző adagolási rendeket.

Forrás: S. Mainbourg,M. Cucherat,S. Provencher,L. Bertoletti,P. Nony,F. Gueyffier,P. Mismetti,C. Grange,I. Durieu,R. Kilo,S. Laporte,G. Grenet,J.-C. Lega

Twice- or Once-Daily Dosing of Direct Oral Anticoagulants, a systematic review and meta-analysis

Thrombosis Research 197 (2021) 24–32