Nem K-vitamin antagonista típusú oralis antikoagulánsok alkalmazása stroke prevencióban a teljes stroke spektrumban: eredmények és kilátások

A NOAC-ok szerepe kevésbé tisztázott a társbetegségekben szenvedő PF-betegek kezelésében, illetve a magas stroke-kockázatú így pl. atherosclerosisos vagy korábban emboliás, ismeretlen eredetű (ESUS) stroke-on átesett betegcsoportokban.

hirdetés

Mostanáig egyre több evidencia támasztja alá azt a tényt, hogy a NOAC-ok alkalmazása előnyös hatású a pitvarfibrillációban és társbetegségekben – például veseelégtelenségben vagy diabetesben - szenvedő betegek stroke-prevenciójában is. Bár a NOAC-ok eddigi klinikai vizsgálatai az ismeretlen eredetű emboliás stroke (ESUS) szekunder prevenciójában semleges eredménnyel zárultak, alcsoportelemzések szerint bizonyos ESUS betegcsoportokban előnyös lehet a használatuk. A rivaroxabant nemrég hatásosnak találták stroke-kockázat csökkentésében krónikus kardiovaszkuláris betegségben, többek között koszorúér betegségben és perifériás artériás betegségben szenvedőknél, amely tovább szélesíti azoknak a betegcsoportoknak a körét, amelyeknél a NOAC-ok alkalmazása előnyös lehet. Jelen cikk szerzői részletesen áttekintették a NOAC-kezeléssel kapcsolatos legújabb eredményeket a teljes stroke-spektrum vonatkozásában, és összefoglalták a különböző stroke-típusok esetén várható előrelépéseket és kilátásokat.

A stroke világszerte a mortalitás és rokkantság egyik vezető oka. A stroke esetek többsége ischaemiás stroke, amelyek az etiológiájuk alapján további kategóriákba sorolhatóak: mintegy 25%-uk nagyartériás atherosclerosissal, 25%-uk kisartériás betegségekkel, 20%-uk pedig kardioemboliával van összefüggésben. Az ischaemiás stroke esetek megközelítőleg 25%-ánál nem állapítható meg egyértelmű kiváltó ok, ez a kriptogén stroke esetek csoportja. Az ismeretlen eredetű emboliás stroke (ESUS) kifejezést a kriptogén stroke egy alcsoportjára alkalmazzák, amely az összes ischaemiás stroke-ok mintegy 17%-át teszi ki.

A kardioemboliás stroke-ot legtöbbször a leggyakoribb szívritmuszavarnak tekintett pitvarfibrilláció (PF) okozza. A PF megközelítőleg ötszörösére növeli a stroke kockázatát. A hatályos irányelvek PF-betegeknél a stroke-kockázat csökkentésére NOAC-ok és K-vitamin antagonisták (KVA) alkalmazását javasolják, de a legtöbb beteg esetében a NOAC a preferálandó.

Az ischaemiás stroke vezető oka az atherosclerosisos érbetegség. A kórelőzményben szereplő atherothromboticus esemény és/vagy krónikus kardiovaszkuláris betegség fokozza a CV események ismétlődésének kockázatát, amely kiemeli a szekunder prevenció fontosságát ezeknél a betegeknél.

 NOAC-ok alkalmazása pitvarfibrillációban

A NOAC-ok hatásosságát és biztonságosságát ischaemiás stroke prevenciójában PF-betegeknél négy pivotális, fázis 3 klinikai vizsgálat (ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY, ROCKET AF) és egy átfogó metaanalízis igazolta. A NOAC-okról igazolták, hogy a PF-betegek stroke-kockázat csökkentésében legalább olyan hatásosak vagy hatásosabbak, mint a warfarin, és szignifikánsan csökkentették az intracranialis vérzés (ICH) és a mortalitás gyakoriságát. A major vérzés előfordulási gyakorisága hasonló volt. A NOAC-okról – az apixaban kivételével – ugyanakkor azt is kimutatták, hogy warfarinnal összehasonlítva növelik a gasztrointesztinális vérzés gyakoriságát. Meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatokban a betegek kiindulási stroke- és vérzéses kockázata számottevően eltért. A ROCKET AF vizsgálatban szerepeltek legmagasabb arányban olyan betegek, akiknél a CHADS2 score értéke ≥3 volt.

A négy klinikai vizsgálat eredményeit való életbeli vizsgálatok is alátámasztják, többek között egy friss metaanalízis, amely a különböző NOAC-ok stroke-kockázat csökkentő hatása közötti potenciális különbségeket is felveti. Ebben a metaanalízisben a rivaroxaban és a dabigatran alkalmazása során szignifikánsan alacsonyabb volt az ischaemiás stroke-kockázat a KVA-khoz viszonyítva (apixaban esetében ez nem volt érvényes). A major vérzések kockázata hasonló volt a rivaroxaban és a KVA-k esetében, míg a dabigatran és apixaban esetében ez a kockázat alacsonyabb volt KVA-kkal összehasonlítva.

Vesefunkció

 A vesefunkció fontos szempont a PF-betegek antikoaguláns kezelésének kiválasztásakor. A vesefunkció romlása nem csak a thromboemboliás események fokozott kockázatával van összefüggésben, hanem a vérzési kockázat növekedésével is. Az irányelvek ezért a kezelés megkezdésekor és legalább évente a PF-betegek vesefunkciójának értékelését javasolják a megfelelő dózis kiválasztása érdekében. Ha a vesefunkció romlik, akkor a veseműködést gyakrabban kell ellenőrizni, és az adagolás módosítására is szükség lehet.

A vesefunkció romlása a kezelés folyamán általában megfigyelhető az orális antikoagulánsokkal kezelt PF- betegeknél. A folyamat hátterében a KVA- kezeléssel összefüggő vaszkuláris kalcifikáció, illetve az ún. antikoaguláns-nefropátia (ARN) áll. Számos való életbeli vizsgálat arra utal, hogy a NOAC-ok alkalmazása a vesefunkciót jobban megőrzi a rutin klinikai gyakorlatban, mint a warfariné. Egy nagy amerikai adatbázis-elemzés szerint a NOAC-ok – különösen a rivaroxaban és a dabigatran – alkalmazása során kisebb volt a vesefunkció romlásának kockázata warfarinhoz képest. Tajvani kohorszvizsgálatok szintén alátámasztják, hogy apixaban, dabigatran és rivaroxaban alkalmazása esetén az akut vesekárosodás kockázata alacsonyabb, mint warfarinkezelés esetén.

A rivaroxabannal végzett való életbeli vizsgálatok számos evidenciát szolgáltattak a NOAC-ok potenciális nefroprotektív hatására. A retrospektív egészségbiztosítói elemzést végző RIVAL vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a rivaroxabannal kezelt betegeknél kisebb az akut vesekárosodás, illetve a 5. stádiumú krónikus vesebetegség irányába történő progresszió és a hemodialízist igénylő állapot kialakulásának kockázata a warfarinhoz képest. A RELOADED és a CALLIPER retrospektív adatbázis-elemzések újabb eredményei szintén alátámasztják a rivaroxaban lehetséges nefroprotektív hatását. A folyamatban lévő multicentrikus XARENO regiszter több információval fog szolgálni a rivaroxabannal kezelt, veseelégtelenségben szenvedő PF-betegek renális kimeneteleivel kapcsolatban. Ebben a kutatásban a középsúlyos-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek rivaroxaban-, KVA-, vagy placebokezelést kapnak, és átlagosan 18 hónapos utánkövetés során értékelik a vesefunkció változást és a klinikai kimeneteleket.

A klnikai vizsgálatok és való életbeli adatok alapján az American College of Cardiology / American Heart Association / Heart Rhythm Society pivarfibrillációs irányelve a következőket tartalmazza: „PF- betegeknél az idő előrehaladtával a NOAC-ok (különösen a dabigatran és a rivaroxaban) alkalmazása a kedvezőtlen vesekimenetelek alacsonyabb kockázatával jár, mint a warfariné.”  

Diabétesz és pitvarfibrilláció

A diabétesz, a vesefunkció és a kardiovaszkuláris kockázat szoros összefüggésben van. PF-betegeknél a diabétesz gyakori társbetegség, és diabétesz fennállása esetén magasabb a PF kialakulásának kockázata. A diabétesz a CV betegségek független kockázati tényezője is, és többféle különböző mechanizmus útján igazoltan növeli a stroke és a thromboembolia kockázatát PF-betegeknél.

Evidenciák támasztják alá, hogy a NOAC-ok hatékonyak a PF-ben szenvedő és diabéteszes betegek stroke-prevenciójában. A fázis 3 vizsgálatok alcsoport elemzései és metaanalízisei szerint a stroke kockázatának csökkentésében a NOAC-ok legalább olyan hatásosak voltak, mint a warfarin, és a biztonságossági profiljuk hasonló volt.

A ROCKET-AF vizsgálat alcsoport elemzésében warfarinnal összehasonlítva a rivaroxaban a stroke/SE kockázatát 18%-kal, a CV halálozásét pedig 20%-kal csökkentette, míg a major vérzések kockázata hasonló volt.

 Az ARISTOTLE vizsgálatban a diabéteszes betegek alcsoport elemzése azt találta, hogy az apixaban alkalmazása a stroke/SE kockázatát 25%-kal, a CV halálozásét pedig 11%-kal csökkentette.

A RE-LY vizsgálat diabéteszes résztvevőinek alcsoport elemzése szerint 150 mg és 110 mg dabigatran alkalmazása 39%-kal, illetve 26%-kal csökkentette a stroke/SE (systemás embolisatio) kockázatát, a CV halálozásét pedig 14, illetve 19%-kal. A major vérzések kockázata mindkét dabigatran dózis esetén hasonló volt, mint warfarinkezelés mellett.

Az ENGAGE-AF TIMI 48 vizsgálatban a magas dózisú (napi 60 mg) edoxaban a stroke- kockázat csökkentése szempontjából hasonló volt a warfarinhoz, a major vérzés kockázatát pedig csökkentette a warfarinhoz képest.

A NOAC-ok diabetesben és pitvarfibrillációban kifejtett kedvező hatását, amely a fázis III vizsgálatok alapján igazolható volt, a való életbeli vizsgálatok adatai megerősítették. Az USA nagy egészségbiztosítói adatbázisaiból származó adatok igazolták, hogy a rivaroxaban a stroke / SE prevencióban ugyanolyan hatásos volt, mint a warfarin, de a warfarinnál hatásosabban csökkentette a major adverz kardiovaszkuláris eseménye (MACE), és a major végtagi vaszkuláris események (MALE) előfordulását. A major vérzésben nem mutatkozott különbség a két készítmény között. Német egészségbiztosítói adatbázis elemzésének eredményei szerint a rivaroxaban, apixaban és edoxaban hasonló stroke / SE kimenetelt mutatott, mint a phenprocoumon, de a koponyaűri vérzés numerikusan ritkábban fordult elő a NOAC-ok esetében.

 Stroke-kockázat és NOAC-adagolás

 A négy fázis 3 vizsgálat - ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY és ROCKET AF – a NOAC-ok csökkentett dózisának hatásosságát és biztonságosságát is értékelte meghatározott betegcsoportokban. A NOAC-ok dóziscsökkentésére vonatkozó utasításokat a készítmények alkalmazási előírása tartalmazza.

Az ajánlott adagoláshoz való adherencia igen fontos, mivel a NOAC-ok helytelen adagolása befolyásolhatja a klinikai eredményeket. Ha vesebetegeknél nem csökkentik a NOAC-ok dózisát az előírásnak megfelelően, nőhet a vérzés kockázata. Másfelől az indokolatlan - az alkalmazási előírásnak nem megfelelő - dóziscsökkentés a stroke-megelőzés hatásosságát veszélyezteti. Egy nagy való életbeli vizsgálat adatai alapján az apixaban indokolatlanul alacsony dózisainak alkalmazása normál vagy mérsékelten beszűkült vesefunkció esetén a stroke- kockázat megközelítőleg ötszörös emelkedését vonta maga után, szemben a standard dozírozással. Ilyen hatáscsökkenést nem tapasztaltak a rivaroxaban vagy a dabigatran esetében, ahol a redukált dózis megfelel a teljes dózis 75 illetve 73%-ának.

NOAC vizsgálatok az ESUS szekunder prevenciójában

Számos klinikai vizsgálat indult a NOAC-ok hatásosságának és biztonságosságának értékelésére szekunder stroke-prevencióban ESUS-on átesett stroke-túlélőknél. Az első ilyen vizsgálat a NAVIGATE ESUS volt, amely rivaroxaban hatásosságát hasonlította össze aszpirinnel ebben a betegcsoportban. A vizsgálatot idő előtt befejezték, mivel a rivaroxaban-csoportban magasabb volt a major vérzések gyakorisága (1,8% az aszpirin-csoportban észlelt 0,7%-hoz képest), és a visszatérő stroke/SE kockázata nem csökkent. A RE-SPECT ESUS vizsgálat dabigatran és aszpirin alkalmazását hasonlította össze, és nemrég zárult le. A NAVIGATE ESUS eredményeihez hasonlóan a dabigatran nem csökkentette szignifikáns mértékben a visszatérő stroke kockázatát. A két vizsgálat semleges kimenetele ellenére lehetséges, hogy a NOAC-ok a stroke- túlélők bizonyos alcsoportjaiban kedvező eredménnyel járhatnak, ezt későbbi klinikai vizsgálatok igazolhatják.

 A NOAC-ok evidenciája atheroscleroticus stroke prevencióban

 NOAC és thrombocytaaggregáció – gátló kombinált alkalmazását nemrég tanulmányozták a kardiovaszkuláris események szekunder prevenciójában, beleértve a stroke- prevenciót. Krónikus kardiovaszkuláris betegségben szenvedőknél a COMPASS vizsgálat igazolta a napi kétszer 2.5 mg rivaroxaban plusz aszpirin   hatásosságát az aszpirin monoterápiához képest. A vizsgálat elsődleges végpontja a szív- érrendszeri halálozásból, stroke-ból és myocardialis infarctusból álló összetett végpont kockázatcsökkenése volt. (MACE = súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény)

A napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban aszpirinnel kombinálva 24%-kal csökkentette a MACE  relatív kockázatát, az abszolút kockázatot pedig 1,3%-kal aszpirin monoterápiával összehasonlítva. Ez utóbbi azt jelenti (NNT) hogy egy súlyos szív-érrendszeri esemény elkerüléséhez 77 beteget kell a kombinációval kezelni. Bár a major vérzések gyakorisága a kombinációs kezelés esetén magasabb volt, a halálos kimenetelű vérzések és ICH gyakoriságát tekintve nem volt különbség a két csoport között.  A MACE kedvező kimenetele elsősorban a stroke relatív kockázat 42%-os illetve az abszolút kockázat 0,7%-os csökkenésének köszönhető.

A COMPASS vizsgálat eredményeinek friss alcsoportelemzése szerint ez a csökkenés konzisztens volt az olyan, koszorúérbetegségben vagy perifériás érbetegségben szenvedő, magas stroke kockázatú betegeknél, akiknél előzetesen stroke zajlott le vagy diabetesben is szenvedtek. Az elemzés azt is igazolta, hogy az aszpirinnel kombinált napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban stroke-prevencióban észlelt előnyös hatása mögött elsősorban az ischaemiás stroke kockázatának 49%-os csökkenése állt ezeknél a betegeknél A COMPASS vizsgálat egy másodlagos elemzése feltárta, hogy a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban aszpirinnel kombinálva szignifikáns mértékben csökkentette a kardioemboliás stroke és ESUS kockázatát is az aszpirin monoterápiával összehasonlítva.

A COMPASS vizsgálat eredményei lehetővé tették a napi kétszer 2,5 mg – aszpirinnel kombinált - rivaroxaban engedélyezését atherothromboticus események prevenciójára atheroscleroticus érbetegségben szenvedő betegeknél. Ezidáig a rivaroxaban az egyetlen engedélyezett NOAC ebben az indikációban.

A szívelégtelenségben és CAD-ban szenvedő stroke-túlélő betegeknél szintén fokozott a stroke kockázata. A COMMANDER HF vizsgálatban vérlemezkegátló és szívelégtelenség standard kezeléséhez adott napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban nem csökkentette szignifikánsan a halálozás, stroke és szívinfarktus kompozit végpontját a szívelégtelenségben szenvedő, csökkent ejekciós frakciójú betegeknél placebóval összehasonlítva. A fenti kombináció ugyanakkor csökkentette a stroke kockázatát. A COMMANDER HF posthoc elemzése igazolta, hogy a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban vérlemezkegátló terápia melletti kiegészítő alkalmazása 32%-kal csökkentette a bármely eredetű stroke/TIA (transiens ischaemiás attack) kockázatát.

Az elmúlt néhány évben a NOAC-ok teljes stroke spektrumban történő alkalmazásáról sok új eredmény látott napvilágot, többek között a thromboemboliás stroke, az ESUS és az atheroscleroticus stroke prevencióban. Míg a NOAC-ok alkalmazása a PF-betegek thromboemboliás stroke prevenciójában már megalapozott, az újabb adatok arra utalnak, hogy a társbetegségekben – például veseelégtelenségben vagy diabéteszben – szenvedő betegeknél a NOAC-ok eltérő hatásúak. Vizsgálták a NOAC-ok hatásosságát és biztonságosságát visszatérő stroke prevenciójában ESUS-on átesett betegeknél. Bár a rivaroxabannal és a dabigatrannal ESUS kezelésében végzett kutatások eredményei semlegesek voltak, az alcsoport elemzések bizonyos betegcsoportokban ezeknek a hatóanyagoknak a potenciális előnyét támasztották alá. Az aszpirinnel kombinált napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban alkalmazásáról igazolták, hogy csökkenti a stroke és más CV események kockázatát krónikus kardiovaszkuláris betegségben szenvedőknél. Ezek az eredmények hozzájárulnak a NOAC-ok stroke-prevencióban kifejtett hatásának jobb megértéséhez, de a hiányzó adatok eléréséhez további kutatások szükségesek.

 

Forrás: Camm AJ, Atar D. Use of Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Stroke Prevention across the Stroke Spectrum: Progress and Prospects. Thromb Haemost. 2021 Jan 7. doi: 10.1055/s-0040-1721665. Epub ahead of print. PMID: 33412613.

https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/html/10.1055/s-0040-1721665

 

Szerző: Pharmindex Online

 

Szerző:

PHARMINDEX Online