Rivaroxaban alkalmazása túlsúlyos betegeknél
A súlyfelesleg számos gyógyszer farmakológiai profilját megváltoztathatja, és ez esetenként az adagolás módosítását is szükségessé teheti. A hatás klinikai jelentősége azonban hatóanyagfüggő.
A rivaroxabant több farmakokinetikai, II. és III. fázisú vizsgálatban és a való élet tapasztalatait összegző kutatásban vizsgálták. Így további információk állnak arról rendelkezésre, hogyan befolyásolja az obesitas a rivaroxaban farmakológiáját szív- és érrendszeri betegségekben.
Az első farmakokinetikai vizsgálatokba átlagos (70–80 kg) és extrém (50 kg alatti, valamint 120 kg feletti) testtömegű személyeket egyaránt bevontak. A három súlycsoportban 48, egyébként egészséges résztvevő kapott 3:1 arányú, véletlenszerű besorolás alapján egyszeri 10 mg rivaroxabant vagy placebót.
Megállapították, hogy a rivaroxaban átlagos csúcskoncentrációjára (Cmax) a 120 kg feletti testtömeg nem volt hatással. Az 50 kg alattiaknál a Cmax mintegy 24%-os emelkedése a prothrombinidő 15%-os növekedését jelentette, amely azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A görbe alatti területtel (AUC) jellemezhető szisztémás expozíciót a testtömeg szintén nem befolyásolta. Ez a jelenség a szerzők szerint a rivaroxabanra jellemző alacsony eloszlási térfogattal magyarázható, illetve azzal az elméleti feltételezéssel, hogy a molekula jelenléte az érrendszerre és az interstitialis térre korlátozódik. A vizsgálat alapján a rivaroxaban hivatalos adagolási ajánlása nem javasol testtömeg szerinti módosítást.
Mivel a III. fázisú vizsgálatok célja nem az obes betegek körében történő adatgyűjtés volt, nem alkalmaztak a testtömeggel kapcsolatos bevonási feltételeket.
A négy III. fázisú, aktív kontrollos RECORD vizsgálatban a teljes csípő- vagy térdízületi arthroplastica utáni, bármely tünetekkel járó venás thromboembolia (VTE) és a bármely okból bekövetkező mortalitás volt az elsődleges hatásossági összetett végpont, elsődleges biztonságossági kimenetelként a major vérzések előfordulását vették figyelembe.
A rivaroxabanra vagy enoxaparinra randomizált, több mint 12 000 betegnél az elsődleges hatásossági végpontban a rivaroxaban kedvezőbbnek bizonyult a kontrollnál, és ez a testtömeg szerinti alcsoportokban is konzisztens volt. A súlyos és a klinikailag releváns, nem súlyos vérzések gyakorisága a ≤70 kg-os és a 70–90 kg-os alcsoportokban hasonlóan alakult, míg a ≥90 kg-os betegeknél a kontrollcsoportban megnövekedett vérzést tapasztaltak. Egy post-hoc obszervációs elemzés is történt a RECORD vizsgálatokból, amelynek célja a korai posztoperatív hatásosság és biztonságosság elemzése volt, 6-8 héttel a műtét után. Kifejezetten a kórosan elhízott betegcsoportot vizsgálták (BMI ≥ 40 kg/m2; n = 445) szemben a BMI < 40 kg/m2 értékű betegekkel ( n = 11910 ). A két csoport között nem volt különbség sem hatásosság , sem biztonságosság szempontjából.
Az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE két, III. fázisú non-inferioritási vizsgálat volt, amelyek a rivaroxabant standard kezeléssel, enoxaparin/ K-vitamin-antagonistával hasonlították össze akut szimptómás mélyvénás thrombosis, illetve tüdőembolia kezelésében. Mindkét kutatásban a a visszatérő VTE volt az elsődleges hatásossági végpont, illetve biztonságossági végpontként a major vagy klinikailag releváns nem major vérzést határozták meg.
A rivaroxaban mindkét vizsgálatban non-inferiornak bizonyult az enoxaparin/K-vitamin-antagonista kontrollal szemben. Ezen túlmenően az EINSTEIN Extension vizsgálatban a rivaroxaban szignifikánsan kedvezőbb volt a kontrollnál a visszatérő VTE események tekintetében. A kiterjesztett vizsgálatban rivaroxaban mellett négy (0,7% vs. 0,0%) betegnél tapasztaltak nem fatális major vérzést.
Az EINSTEIN DVT és EINSTEIN PE vizsgálatban a betegek mintegy 14%-a rendelkezett 100 kg feletti testtömeggel. A rivaroxaban kedvező hatásossága és biztonságossága a testtömeg szerinti (≤70 kg, >70–90 kg, >90 kg) alcsoportokban is bebizonyosodott. Összességében nem volt összefüggés a testtömeg és a hatékonysági és biztonságossági végpont között .
A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat a stroke és szisztémás embolisatio megelőzését hasonlította össze rivaroxabannal vagy warfarinnal kezelt pitvarfibrilláló betegeknél. Mintegy 14 000 beteg kapott véletlenszerű besorolás alapján rivaroxabant vagy warfarint. Az elsődleges hatásossági végpont a stroke és a szisztémás embolisatio összetett végpontja, az elsődleges biztonságossági végpont illetve a súlyos és a klinikailag releváns nem major vérzés összetett végpontja volt. Bár a testtömeghez nem kapcsolódott bevonási kritérium, közel 2000 ,90 kg feletti testtömegű és 1000, 35 kg/m2 testtömegindexű beteg került a vizsgálatba.
A rivaroxaban mindkét elsődleges végpontban non-inferiornak bizonyult a warfarinnal összehasonlítva. A testtömeg alapján előre definiált alcsoportokban (≤ 70, > 70–90, > 90 kg) mindkét vizsgált kimenetel előfordulása hasonló volt, függetlenül akár a testtömegtől, akár a testtömegindextől.
A III. fázisú COMPASS vizsgálatban aszpirinnel kombinációban vagy önmagában adagolt rivaroxaban hatását vizsgálták aszpirin monoterápiával szemben a jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (MACE) kockázatára stabil atheroscleroticus vaszkuláris betegeknél (koszorúér-betegség/CAD) vagy perifériás artériás betegség/PAD. A több mint 27 000 beteg bevonásával végzett vizsgálatot 23 hónapos medián követési idő után – a tervezett idő előtt – leállították, mert a rivaroxaban–aszpirin kombináció egyértelműen kedvezőbbnek bizonyult a hatásosság szempontjából.
Bár a rivaroxaban/aszpirin kombináció mellett a vérzéses szövődmények száma magasabb volt, mint aszpirin monoterápia esetén, sem az intracranialis vérzések, sem a fatális vérzések kockázata között nem volt különbség.
A testtömeggel való összefüggés vizsgálatára 60 kg-nál osztották két csoportra a betegeket (≤ 60 vagy > 60 kg). Mindkét alcsoportban kevesebb volt a MACE előfordulása a rivaroxaban–aszpirin kombináció mellett az aszpirin monoterápiával szemben, a major vérzések pedig gyakrabban fordultak elő a rivaroxaban karban. A betegek testsúlya sem a hatásossági, sem a biztonságossági eredményeket nem befolyásolta.
Az alsó végtagi revascularisatión átesett PAD betegekre irányuló a VOYAGER PAD vizsgálat is hasonló eredményekre jutott. A rivaroxaban és aszpirin kombinációja mellett kevesebb akut alsó végtagi ischaemia, major amputáció, myocardialis infarktus, ischaemias stroke vagy cardiovascularis haláleset fordult előt, mint a placebo–aszpririn-kezelés mellett. A vizsgált populáció medián testtömegindexe alapján előre definiált módon két alcsoportba sorolták a betegeket, és az egyes alcsoportokban a hatásossági és biztonságossági eredmények konzisztensek voltak az összes betegnél tapasztaltakkal.
A való élet adatai alapján a rivaroxaban hatása és kockázata obes betegekben – többnyire warfarinnal összevetve – összességében a normál testtömegű betegeknél kapott eredményekkel konzisztens.
A terápiás irányelvek ugyanakkor nem feltétlenül állnak összhangban ezekkel a tapasztalatokkal. Például az ISTH 2016-os irányelve a direkt oralis antikoagulánsokat (DOACokat) összességében nem javasolja 40 kg/m2 testttömegindexű vagy 120 kg feletti testtömegű betegek számára. Ezek az ajánlások azonban a DOAC-okat egységesen kezelik, és megfogalmazásukkor korlátozott szakirodalmi adat állt rendelkezésre. Ha a rivaroxabannal kapcsolatos tapasztalatokat áttekintjük, azt láthatjuk, hogy a túlsúly, illetve az elhízás nincs szignifikáns befolyással a rivaroxaban farmakológiájára, hatásosságára és biztonságosságára.
Forrás: Ashton V, Mudarris L, Moore KT. The Pharmacology, Efficacy,and Safety of Rivaroxaban in Obese Patient Populations. Am J Cardiovasc Drugs. 2020 Aug 17. Online ahead of print.