Vénás thromboembolia daganatos betegekben: a válasz nyomában (áttekintés)

A daganatos betegek esetében érvényes antikoaguláns terápiás ajánlások többsége olyan vizsgálatok extrapolációján alapul, amelyeket nem daganatos betegek csoportjain végeztek, ezért kulcsfontosságú a VTE profilaxis hatásosságának és biztonságosságának értékelése ebben a betegcsoportban.

Daganatos betegeknél számos olyan tényező áll fenn, amelyek a fokozott véralvadás kockázatát növelik, mint például a hosszas immobilizáció, fertőzések, műtétek, kemoterápia, magas VTE kockázattal járó tumorok, illetve korábbi VTE vagy PE. További kockázati tényezők a különböző társbetegségek, mint a krónikus szívelégtelenség, akut fertőző betegségek és az elhízás, különösen 75 év felett.

Bizonyos daganatellenes gyógyszerek szintén fokozzák a VTE kialakulásának kockázatát, ilyenek például az angiogenezist gátló szerek, az erythropoesist stimuláló hatóanyagok, a platinaszármazékok, a hormonális terápiák és a thalidomid.

A daganatos betegség diagnózisa és a VTE kialakulása közötti időtartamot egy dán retrospektív vizsgálat elemezte. A VTE kialakulásának időpontjában daganatos betegségben szenvedők 44 százalékánál távoli metasztázis volt jelen, az 1 éves túlélési arány pedig 12 százalék volt. Daganatos betegeknél a klinikai VTE prevalenciája 15 százalék, a kimenetel jellemzően rossz: a túlélési arány hatszor alacsonyabb, mint a VTE nélküli tumoros betegeknél, a legrosszabb a kimenetel myeloproliferatív daganatokban, időseknél és a késői diagnózisú daganatoknál, például hasnyálmirigyrákban. Ez utóbbi daganat esetén különösen magas a trombózis kockázata: az artériás trombózisé 3 százalék, a vénásé 10 százalék. A VTE éves incidenciája a teljes népességben 1-2/1000 fő, míg daganatos betegek körében 6,5-szer magasabb.

A dán kutatás által VTE-epizód során azonosított leggyakoribb daganatos betegségek a tüdődaganatok (17%), a hasnyálmirigyrák (10%), a vastagbél- és végbélrák (8%), vesedaganatok (8%) és a prosztatarák (7%) voltak. Ugyanakkor a VTE incidenciája a korábban diagnosztizált betegek esetén a hasnyálmirigyrákban szenvedők között volt a legmagasabb (8,1%), ezt követte a veserák (5,6%), a petefészekrák (5,6%), a tüdőrák (5,1%) és a gyomorrák (4,9%). A VTE incidenciája hólyagrák esetén volt a legalacsonyabb.

Daganatos betegeknél a vénás trombózis első vonalbeli terápiáját az LMWH képviseli, míg a frakcionálatlan heparin (UFH) veseelégtelenségben szenvedő betegeknek javasolt. Az akut paraneopláziás VTE kezdeti terápiájában alkalmazott fondaparinux-szal és DOAC-okkal kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre a rutin terápiás ajánlás megállapításához, de néhány vizsgálat a fondaparinux esetében magasabb VTE előfordulást tárt fel. A VTE kezdeti és hosszú távú kezelésében ezért az LMWH a választandó terápia, mivel ennek jó biztonságossági és hatásossági profilját nagy adatmennyiség támasztja alá. Az LMWH hatáskezdete gyors, könnyen monitorozható és átfogó klinikai tapasztalat áll rendelkezésre az alkalmazásával kapcsolatban. A preferált hatóanyag a dalteparin, adagja 90 kg alatt testtömegtől függ, maximális dózisa pedig 18 000 IU/nap.

A VTE és PE kezdeti terápiájára daganatos betegeknél az irányelvek az LMWH alkalmazását javasolják az UFH-nal, DOAC-okkal és KVA-kkal szemben, az alkalmazás időtartamát több irányelv 3-6 hónapban határozza meg. Az egyik legnagyobb, nyolc randomizált klinikai vizsgálatot és összesen 2327 daganatos beteg adatait felölelő metaanalízis szerint az ismétlődő VTE gyakorisága LMWH-kezelés esetén alacsonyabb volt, mint warfarin-terápia során (RR: 0,58, CI 95%: 0,43-0,77), a betegek túlélése viszont nem mutatott szignifikáns javulást.

Ha LMWH nem adható, akkor az irányelvek aktív daganatos betegségben szenvedőknél a DOAC-ok alkalmazását javasolják. A DOAC-ok hatásosságát befolyásoló tényezők (idős kor, testtömeg, nem, egyidejűleg szedett gyógyszerek, máj- vagy veseelégtelenség, hányás, proximalis vékonybél resectio, húgyúti vagy gasztrointesztinális léziók) a relatív ellenjavallatok között szerepelnek.

A nagy klinikai vizsgálatok többsége a DOAC-okat és a warfarint hasonlította össze az össznépesség tekintetében, és ezek eredményeit extrapolálták daganatos betegekre. Az EINSTEIN és a RECOVER vizsgálatok, amelyek a rivaroxabant, illetve dabigatrant és a warfarint hasonlították össze, azt találták, hogy nincs szignifikáns különbség a VTE ismétlődésében vagy a vérzéses eseményekben, viszont az ismétlődő VTE és a vérzéses események daganatos betegeknél gyakoribbak voltak. Hat másik vizsgálat átfogó metaanalízise hasonló VTE-ismétlődési gyakoriságokat talált.

Az apixaban hatására a VTE ismétlődési gyakorisága és a vérzéses események száma szignifikáns mértékben csökkent. Vannak viszont olyan kutatások, amelyek a DOAC-okat LMWH-val vagy LMWH és warfarin kombinációjával hasonlítják össze, mivel a gyakorlati irányelvek korlátozott számú ajánlással szolgálnak azzal kapcsolatban, hogy mikor van a DOAC-terápiára való váltás optimális időpontja (NCT02744092, CANVAS, NCT03240120 - dabigatran, NCT03045406 CARAVAGGIO - apixaban vs. dalteparin, NCT02581176).

Járóbeteg ellátás tekintetében az ASCO irányelv daganatos betegek esetében csak a magas kockázatú betegeknél javasolja a profilaktikus LMWH-kezelést. Aktív daganatos betegségben szenvedő, hospitalizált betegek számára ajánlott az antikoaguláns terápia, különösen a kemoterápia ideje alatt, vagy LMWH-val vagy alacsony dózisú aszpirinnel. Az ACCP irányelv szolid tumorban szenvedő járóbetegeknél kockázati tényezők – kemoterápia, immobilizáció - fennállása esetén profilaktikus LMWH- vagy UFH-kezelést javasol.

A hagyományosan 3-6 hónapos antikoaguláns terápián túli véralvadásgátló kezelés gyakori, mivel az aktív daganatos betegségek a VTE kockázati tényezőjének számítanak és 10-20 százalékos VTE-ismétlődési gyakorisággal járnak. A vérzési kockázatot a hosszabb időtartamú antikoaguláns kezelés során fel kell mérni, figyelembe véve, hogy a 6 hónapnál hosszabb LMWH-terápiával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre (pl. DALTECAN vizsgálat). Az ASCO irányelv szerint szükség esetén adható hat hónapnál hosszabb időtartamú szekunder profilaktikus kezelés. Az NCCN irányelv az első 6 hónapban az LMWH-kezelést ajánlja (dalteparint vagy enoxaparint), de választható terápiaként említi a DOAC-okat (rivaroxabant) is.

A fejlesztés alatt lévő terápiás lehetőségek közül kiemelhető az izokvercetin, ami egy vérlemezke-aggregációt és vérlemezke-függő trombinképződést gátló flavonoid, és a kutatások szerint metasztatikus daganatokban (pl. metasztatikus pancreas adenocarcinoma, inoperábilis NSCLC vagy előrehaladott kolorektális daganat) hatásos lehet a VTE prevenciójában. Az izokvercetint értékelő klinikai vizsgálatban (NCT02195232) 500 mg és 1000 mg izokvercetint alkalmaztak 56 napon keresztül, és a vérlemezke-függő trombinképződés számottevő csökkenését tapasztalták, primer VTE vagy major vérzés előfordulása nélkül. A sztatinokat szintén vizsgálják a potenciális profilaktikus hatás tekintetében VTE megelőzésében, különösen magas kockázatú daganatos betegeknél, akik kemoterápiát kapnak (NCT01524653, DISOLVE).

Összegzésképpen elmondható, hogy a direkt antikoagulánsok az LMWH-val szemben egy kedvezőbb alternatívát jelenthetnek a paraneopláziás VTE kezelésében, elsősorban a beteg számára egyszerű és kényelmes adagolás miatt, illetve egyre több kutatás támasztja alá, hogy hatásosságuk és biztonságosságuk is hasonló a standard kezeléshez.

Forrás:

Iorga, R.A., Bratu, O.G., Marcu, R.D., Constantin, T., Mischianu, D.L., Socea, B. ... Diaconu, C.C. (2019). Venous thromboembolism in cancer patients: Still looking for answers (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 18, 5026-5032. https://doi.org/10.3892/etm.2019.8019